王振义院士:没有基础研究,临床问题就很难解决

2020-10-12 11:14:47 来源: 科学大师 网易号 举报
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作者|孟倩 

出品| 网易科技《科学大师》栏目(ID:tech_163)

2020年未来科学大奖揭晓,两位耄耋老人获得“生命科学奖”,他们分别是88岁高龄的哈尔滨医科大学第一附属医院教授张亭栋和96岁高龄的上海交通大学瑞金医院教授王振义。该奖项表彰他们发现三氧化二砷和全反式维甲酸对急性早幼粒细胞白血病的治疗作用。

在未来科学大奖揭晓后的现场电话连线,王振义院士得知自己获奖,声音骤然严肃起来,他一再表示“非常忧愁”,问“这个奖为什么颁给年纪大的人?”

在王振义院士看来,这个奖应该是“鼓励年轻人,而不是鼓励快要离开世界的人”。王振义院士的忧愁其实也并非没有缘由,他举证诸多。


“我发现我的方法只能治疗一种急性白血病,不是所有急性白血病。每天都有急性白血病的病人死掉,我非常难过,觉得我们努力了几十年只解决了一种急性白血病。”王振义院士认为在肿瘤治疗领域,应该鼓励更多的年轻人进行基础研究工作,让更多的病人得到治愈。特别是在诱导分化方向的研究,他也说这个领域很难,很可能 “研究一辈子,都研究不出好的成果”。

这是他的心声,也更像是一种呼吁和号召。

现年96岁的王振义院士名声卓著,他是中国工程院首批院士之一,也是2010年度国家最高科学技术奖获得者。经历了近一个世纪的风雨后,王振义院士仍然坚守着临床一线的岗位。

如今王振义院士年近百岁,高龄的他仍然坚持每周四的上午进行“开卷考试”,这个事他一做就是近20年。每周学生们都会向王振义提供一个疑难病例,王振义就会用一周的时间搜索全球最新文献,并思考分析制作成PPT与大家一起探讨。

谈到“开卷考试”的目的,王振义院士觉得自己年纪大了,不能有更新的创造,不能再回实验室,希望“所做的事情对病人、临床医学教育还提高、扩大自己知识能起一点点作用,让年轻人知识面更广,怎样解决临床问题。”

重视年轻人的培养,一直是王振义所坚持的。在王振义的学生中,还有陈竺、陈赛娟这对著名的“院士夫妻”、“973”最年轻的首席科学家、中国科学院院士陈国强这些响当当的人物。

在接受网易科技《科学大师》栏目的独家专访中,王振义院士于言辞之间展现了作为一名医生、学者,坚持在科学的道路上“成人为己,成己达人”的楷模风范。

一,为了求索一个问题:癌细胞能否转变成正常细胞


《科学大师》:大家把您视为用砒霜治疗急性早幼粒细胞白血病是领路人、开路人之一,这次获得大奖,您很受瞩目。

王振义:(说)我是开路人是不错的,因为最早的时候,我用维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病有效,我们提出来诱导分化治疗。我们用这个例子说明肿瘤的诱导分化这条路走得通,而且找到了药,治疗的对象也有。

急性早幼粒细胞白血病是一种非常严重的疾病,多数病人在诊断后3-5天内就去世了,因为不知道是什么道理,出血很厉害,病人往往因为出血而死亡,后来用了这二种药后,几乎百分之百都是有效的。

当时做研究的时候,一位研究生走遍了上海市各个医院,共24个病人,都有效,这篇文章就发表了Blood上面,这起到了一个非常重要的作用。这里面有一个关键性的问题,生命科学当中肿瘤细胞是不是一定要杀掉才能够消灭?最终证明是通过诱导分化,我记得非常清楚,我们第一张片子,看这个细胞治疗前怎么样,治疗以后细胞都变成好的了,对我们产生启发的来源就来自中国的一个理念,就是坏的可以改造成为好的,最典型的例子是溥仪皇帝。

末代皇帝不是后来改造成为一个真正的“人”了吗?他开始穿衣服都不会穿,他不会自理。后来学着学着,他完全改变了,一个人是可以改造的。改造以后,他就从剥削人家的人变成一个自力更生的人。

从这个思路上讲,外国医学界的人也提出这个问题:“癌细胞能否转变成正常细胞”?我记得很清楚,1971年以色列科学家Leo Sach就提出来了。我们注意了这个理论,我就想是不是可以通过诱导分化治疗白血病?


我们在研究过程中,有过失败。我们刚开始的时候,听说一个西板牙的医生报告硫杂脯氨酸(thioproline),可以诱导肿瘤细胞分化,后来我们按照他的方法在极其困难的条件下做了大量动物和基础研究工作,结果无效。以后我们在实验室里证明全反式维甲酸对早幼粒细胞株有效,它是13-顺维甲酸的衍化物。国外报道,13-顺维甲酸对部分急性早幼粒细胞株治疗有效,国内没有13-顺维甲酸,国内只生产反式维甲酸,并已批准用于治疗皮肤(病)。实验发现和证明它对急性早幼粒细胞白血病细胞有诱导分化作用,乃试用于临床治疗急性早幼粒细胞白血病,结果有效。

按理说,诱导分化这样的理论应该继续研究,可能会对其它的肿瘤也起作用。后面我们研究了,没有找到,其他人也研究了,也没有找到。因为最后碰到困难了,当然就丢掉了,为什么呢?需要论文,有结果才能晋升,所以就丢掉了,反正有药可以治疗这个病就可以了,其他的病想别的办法。现在好多的靶向治疗都是从这样的理论上得到启发而建立的,因为‘一把钥匙开一把锁’的理论就是靶向治疗。

《科学大师》:您觉得在医学发展上,它是什么样的里程碑式的工作?

王振义:当时我们得奖的时候,我去领奖,外国人评价说诱导分化使肿瘤细胞从坏的变成好的,从不正常的变成正常的,这个理论性的问题已经得到证明,治疗急性幼粒细胞白血病,而且药就是维甲酸。后来陈竺(王先生的学生,现为中国科学院院士、全国人大常委会副委员长,他也是一位血液学家)看到哈尔滨医科大学报告砷剂对急性幼粒细胞白血病很有效,他以为这可能也是通过诱导分化的途径,就进一步研究了,结果是有效的。

我的理论是因为维甲酸的发现,是从诱导分化这个角度上开始研究的。开始的时候维甲酸是诱导分化幼粒细胞白血病,从坏的细胞变成好的,我们不用杀伤的办法。

它是通过一个靶向物质,靶向PML这个融合基因,所以才有效。这是一个比较重要的理论性的、实践性的研究,而且是成功的。我只是从效果上面讲,是很有效,但是没有从理论上提高,这个方向应该继续研究,要有时间、要有经费、要有人。

白血病治疗在技术研究方面,造血细胞为什么会出了毛病?这个问题在基因研究的面上非常广,大家都在研究,每天都会有新的基因的发现,但是(目前)还不能根本解决肿瘤的问题。

《科学大师》:您认为未来还有很多延续性的工作?

王振义:现在我们所里有人的确在这个方向上研究出了一些理论,他们都发表了论文,论文是在有价值的杂志上发表的,我就鼓励他们:你们再继续研究。因为他们都是搞诱导分化研究,使肿瘤细胞变成好的。这个途径是非常难的,而且很可能研究一辈子就要研究这个东西,得不出一个好的结果,或者好的论文,是得不到奖的。

可能有的青年就愿意这样做,科学家的成功就在于碰到很多的困难,他坚持一个方向,他认为这个方向是对的。为什么我讲这个奖要给年纪轻的人呢?就要看哪个年纪轻的人在这个方向上的研究,从新的理论上治疗好肿瘤了,跟靶向治疗是一样的,靶向治疗也有好多药物,得到了国际上的大奖。

《科学大师》:您期待未来能有一个什么样的进展,比如说其它的白血病、其它的肿瘤也能够被治愈?

王振义:现在白血病的研究多数都是在研究靶向治疗,研究细胞治疗的也多,首先要找到它的靶子,这是一个途径,但是很花时间。能够做出来的也冒了很大的险,因为治疗有很严重的副作用,但是有人敢用,他去尝试以后有的非常有效,但是有的人因为副作用死掉了。

恐怕还得要看评定一个科研工作的标准是什么?既有理论性的东西,又有实践性的东西,最后要看它实践的真正效果如何。另一方面,在这个方向上研究的时候会碰到困难,要有经费支持,他可能默默无闻一生就要做研究工作。

你看诺贝尔奖获得者的科学家一般都是年纪比较大,我们国家最高科技奖年纪差不多也要六七十岁,都是八九十岁的人。国家最高科技奖走的人不少了,办公室告诉我一个数据,说33个人已经走了19个人了。为什么?因为研究工作是逐年累计起来,在一个方向坚持几十年以后最后解决问题了。这样的例子太多了,在很多科学领域都是这样的。

上海交大原来的校长,他搞了一个核聚变研究,我问他什么时候可以成功?他说,大概还有20年,这20年里是很艰难的。

二、没有基础研究就很难解决临床问题


《科学大师》:您怎么看转化医学研究这项工作,实践中有什么样的体验?

王振义:我现在主要是搞临床,从转化医学这个角度,利用别人基础研究的结果来解释临床上的诊断和治疗。

很多病人临床上都诊断不明确,现在用转化医学的眼光对待网络上的材料,别人做的基础研究工作,转化为临床上来用,这是拿病理生理的理念来治疗诊断临床病人,我现在还在做这个工作,而且我越做越觉得有价值,有意义。

我们把转化医学看得太简单了,做了基础研究就解决临床问题,这不是一两天就做得出来的。可能一个人一生就要做相关的基础研究工作。人家已经做了基础工作,我拿着来解释临床上面的病人的诊断、治疗、患病机制,这完全是可以的,这是我们在做的所谓开卷考试。我觉得这条路还是可以走的,走到现在为止,我96岁了,还在做这个工作。这个工作已经做了起码十六七年了,因为我退休以后就是做这个工作。

转化医学说到底就是病理生理研究,事实上一个临床医生都要做好,一定要用转化医学,没有基础研究作为主要内容,从临床上解决问题是很难的。已经做出来了,已经诊断了,这样就很容易。但是如果没有诊断出来,没有证明,不靠基础医学来解释是不大可能的事情。

《科学大师》:您讲的也是一个理论和实践的结合?

王振义: 当时我们想,为什么急性白血病(早幼粒细胞白血病)这么严重,病人这么快就死掉了,为什么出血?刚好人家外国人已经做了研究工作,但是他们没有成功,我们就用他的思路,用现在我们国内有的药治疗,就是维甲酸和砷剂。

碰到了走不通的路很多,我们也走了弯路。学了一个外国人的方法,因为他的报告(说)吃了他的药以后肿瘤就缩小了,肿瘤在颈部,合成这个药以后,实验出来不行,基础研究动物试验也只起到了很小的作用。

这是医学,其他的科学也是这样。材料学要研究的,卫星、原子能研究都做基础研究,最后解决问题就可以发挥很大的作用。比如说上海交大原来的校长研究原子能方面,他跟我说,如果过20年以后能成功的话,能够解决很大的能量问题。他现在没有名,大家只知道他的研究方向,像这种人就应该帮助他加快步伐做研究。

我想,我们国家是在这方面做出努力,但可能力度还不大。医学上,我们要看研究工作能不能解决实际问题,能不能看好病,搞了老半天的基础研究工作不能看病就没有用,研究工作就只是做一半,没有做全部。

《科学大师》:您觉得年轻人应该怎样加强在转化医学方面的能力?对基础科学有足够的了解,在临床上也有足够的能力,这要求是蛮高的。

王振义:问题在这里,基础研究的选题要跟临床结合起来,不是唯理论性的东西。为什么?因为唯理论性的东西去研究,可能今天发现一个新的基因,明天又发现另外一个基因,文章写出来人家接受了就可以在高档的杂志上面发表。但比如说国外基础和理论结合在一起的杂志,影响因子到50几了,它就是立足于将基础理论和临床(实际)结合在一起,这是一个途径。

三, 只有5万元经费,照样也能做出举世瞩目的科研成就


科学大师》:做科学研究是非常耗时间、需要耐心的事,您觉得在现在的年轻人如何能够和你们老一辈科学家一样甘于寂寞呢?

王振义:我跟研究生讲,我们要珍惜现在的条件,因为现在科学家多了,大家交流的多了,设备也多了,只要你有想象,你有新的理论,你认为哪一条可以走都可以试一试看。我真正花了30年的时间,有一个机会找到这样一扇门,走进去以后就走通了。

这个门怎么找是要晓得门路的。大家都在找门,但是有的人走路走错了,或者有的人只发几篇论文。这是解决不了问题的,要坚持在这方面找,有一天就可以找到门路了,这叫机会。

我工作的成功,有很大部分是机会和机遇。机遇是靠自己努力,不断地探索。

首先我是一个临床医生,临床医生就会想这个病为什么会这样严重?看到研究,讲肿瘤细胞可以转化成为正常的,后来又看到别人走了一条路,他没有走通,走错了门。我就从旁边一扇门进去,然后走通了,这不是机遇吗?这个机遇不是天上掉下来的,是自己在摸索当中靠自己去查,自己去研究才找到的。

《科学大师》:在您团队里有很多有才之人,像陈竺院士这样的,您是如何鼓励团队的呢?


王振义:现在用不着我鼓励,国家在鼓励。国家给他们创造了这么好的条件,所里的仪器一下子100万,一下子200万,都买了,从前我想都不敢想,我这个血研所开始办的时候只给我5万块钱。

1987年,血研所成立的时候,上海市科委说不能写上海市,只能说上海血液病研究所。写了上海市,就是上海市要负责的,要经常给经费的。既然有这样的要求,试试看吧,给5万块钱,名字不能写上海市,就写上海血液研究所。

一直到目前为止,我们还是上海血液病研究所,没有上海市。拿了5万块钱怎么办?我们做的事情不止5万块钱,去买一些东西,零零碎碎的,最后做成了,还算好,我们花的钱不多。

《科学大师》:作为老师,您怎么看这个问题:学生们为什么能够变得优秀和杰出?

王振义:一个是机遇,一个是靠他们自己努力。

陈国强是我们交大医学院的院长,因为我到衡阳医学院做了一次演讲,他听了我的演讲以后就觉得这个老先生思路蛮清楚,很有道理,立志要到我这里来,这不是机会吗?他通过原来的校长被推荐到我这儿来。我们见面以后,接受了他,也是破格接受的,他没有念过大学,但是要考研究生,这是第一关,过不了,结果我坚持,他也就来了。评审的时候,他没有做过副教授,我一下子让他做教授,大家都反对,我坚持,最后他很快就做教授了。

我们做干部都应该这样选择干部。怎么选择干部?不是看他讲得怎么样。要看他做出来什么事情。天花乱坠讲得很好,但是不切合实际。作为一个老师要注意他在干什么,他做得好不好,是不是有培养的前途。我的几个学生都是这么来的。但是我所有培养的学生也并不是每一个都是非常出色的,有的不行,他不按照我的要求去做,甚至有的犯错误。

我们所能够到今天,就是靠很多有才能的年轻人坚持出来的,我承认这一点。但是你要晓得,人不是完全没有缺点,有的也有缺点,有的改正了自己的缺点,事业就上去了,不改进,特别是道德(有问题),那是不行的。

四,寄语更多年轻人:工作要认真,不能造假


《科学大师》:唯论文一度成为衡量科学家工作的重要标准,您也提到了这个问题。您怎么看待当下科研环境里的一些争议?

王振义:看一个人的前途,看他的潜力,论文是其中之一。论文反映他做了哪些工作。同时需要了解一下论文是怎么来的,如果说是很多研究生(共同)做出来的结果,他作为是自己的(成果),这就不行了。

论文要是原创性的,自己动手做出来的,这才是真正有才能的人,如果只在上面指挥,是没有用的。所以判断一个人的能力要看他实际的工作能力、分析事物的能力,这是主要的。

单看论文,有论文说明他受过这样的训练,经过所谓科学的考验,这是需要的。但是单纯看论文不行。看论文是容易的,你在Nature、Science上发表了论文,但是实际上到目前为止做不出东西。因为他没有思路在其中,他的研究理论是过去老师给他的题目。不少从美国留学回来的人,研究论文本就是原来的老师给他指导的,回国以后倒不一定做出很大的成就,这样的例子是不少的。

我现在年纪也大了,管好我自己的事情,我也不能有更新的创造,我也不能再回实验室,我现在所做的事情对临床医学教育还能起一点作用,让年轻人,知识面更广,教他们怎么样来扩大自己的知识面,怎么样解决问题,自己也提高,所以我提出“开卷考试”就是这些目的。

《科学大师》:您能不能给科学研究刚刚起步的年轻人一些建议?

王振义:首先工作要认真,不能造假。怎么样解决问题?要虚心学习人家的经验,有的人不虚心,学到一些东西就自以为了不起了。不学人家的东西,或者耻于下问,是不行的。

我现在还在问问题,我不知道的就要问人家,这样的人才能够让自己的知识面更广,我只能教他们怎么样做一个研究人员,怎么样做人。具体的东西,老实说都是他们自己解决的。

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