瑞德西韦埃博拉试验中死亡率高 但治新冠仍值得期待

2020-03-09 20:53:41 来源: 澎湃新闻 举报
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(原标题:瑞德西韦治疗新冠综述:埃博拉试验中死亡率高,但仍值得期待)

澎湃新闻记者 张若婷 贺梨萍

当地时间3月6日,英国抗菌药物研究国际主流期刊《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》在线发表了一篇探讨抗病毒药物Remdesivir(瑞德西韦)治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的论文。

文章作者团队来自中国台湾成功大学、台湾长庚医院桃园分院、法国艾克斯-马赛大学、台湾大学等,通讯作者为台湾大学附设医院检验内科Po-Ren Hsueh。

迄今为止,还没有被批准用于治疗由冠状病毒引起的人类感染的药物、单克隆抗体或疫苗。然而,新药的开发和上市往往需要几年时间,但针对COVID-19严重病例的有效干预措施却很迫切。目前一些科研团队正在考虑几种抗病毒候选药物的“老药新用”,这其中包括氯喹(chloroquine)和瑞德西韦。

因此,在这篇论文中,作者们综述回顾了该尚未获批准上市的药物在体外抗病毒活性和治疗COVID-19方面的初步临床试验。作者们认为,瑞德西韦在治疗COVID-19方面表现出希望,被“高度期待(highly anticipated)”。

然而值得一提的是,在相关研究团队发表的一项针对埃博拉病毒的四种实验疗法的随机对照临床试验中,共有175名患者接受了瑞德西韦治疗。由于53%的高死亡率(93/175),瑞德西韦疗法没有过关。当然,埃博拉本身是一种极度致命的传染病。作者们认为,其安全性不受质疑。

作者们在结论中指出,随着SARS-CoV感染小鼠模型中肺病毒载量的有效降低、抗SARS-CoV-2的有效抗病毒活性、2例报告中可接受的瑞德西韦注射治疗的安全性以及埃博拉病毒病的随机试验,瑞德西韦在COVID-19病例中的临床应用备受期待。

而目前在中国正在开展两项关于射瑞德西韦静脉注疗法治疗COVID-19的随机临床试验,作者们认为,这可能为这种流行性传染病打开有效的抗病毒治疗之窗。

瑞德西韦的作用方式:RNA依赖性RNA聚合酶的类似核苷酸抑制剂

尽管SARS-CoV和新冠病毒仅共享82%的RNA序列,但它们的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)共享约96%的序列。因此,靶向SARS-CoV病毒RdRp蛋白的药物可能对新冠病毒有效。

针对病毒的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRP),一些药物可能有治疗潜力。这些药物包括法匹拉韦(favipiravir)、喷昔洛韦(Penciclovir)、利巴韦林(ribavirin)、瑞德西韦(remdesivir)和galidesivir,以及6'-氟代芒霉素衍生物、阿昔洛韦类似物。

据此前《自然综述·药物发现》(Nature Reviews Drug Discovery)在线发表的COVID-19治疗方案综述文章,包括瑞德西韦在内的核苷类似物通常为腺嘌呤或鸟嘌呤的衍生物,它们能够被RdRP使用合成RNA链,在包括人类冠状病毒在内的多种RNA病毒中阻断病毒RNA的合成。

瑞德西韦(GS-5734)是一款腺嘌呤类似物的药物前体,由吉利德科学公司(Gilead Sciences)研发,尚未在全球在任何地方获得许可或批准。这一在研药物的结构与已经获批的艾滋病病毒(HIV)逆转录酶抑制剂替诺福韦艾拉芬酰胺(tenofovir alafenamide)类似。

瑞德西韦分子结构

此外值得一提的是,瑞德西韦GS-5734的原型药是GS-441524,该药是FDA批准的兽药,已被推荐用于猫传染性腹膜炎的治疗,这种病很少见但致命,是由猫冠状病毒引起。

瑞德西韦此前在细胞培养和动物模型中对MERS和SARS病毒表现出良好的活性,并且被用于治疗埃博拉病毒的临床试验。

而在几种人体细胞系中,瑞德西韦可以有效地代谢为活性核苷三磷酸。而一项体外研究表明,核苷三磷酸与三磷酸腺苷形成联合竞争,干扰病毒的RdRp,类似扮演延迟RNA链终止子的角色,避免病毒外核糖核酸酶的校正,并导致病毒RNA产量下降。

一项近期的细胞培养研究表明,该药物对非洲绿猴肾细胞(Vero E6 cells)中的新冠病毒具有抑制作用。

瑞德西韦对不同病毒的体外实验功效

早在2016年,就有研究称瑞德西韦在多种人类细胞(包括原代巨噬细胞和人类内皮细胞)中具有抗埃博拉病毒的活性,EC50(半最大效应浓度,药物安全性指标,通常其值越大越安全)为0.06-0.14μM。

此外,据报道,瑞德西韦在体外实验中对马尔堡病毒、副粘病毒科(如副流感病毒3型、尼帕病毒,亨德拉病毒,麻疹和腮腺炎病毒)和肺炎病毒(如呼吸道合胞病毒)均具有抗病毒活性。

在主要的人类呼吸道上皮细胞培养物中,瑞德西韦能够抑制SARS-CoV和MERS-CoV复制

此外,瑞德西韦对多种人类和人畜共患的冠状病毒有效,包括HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV-229E,小鼠肝炎病毒(MHV),SARS-CoV和相关的蝙蝠冠状病毒WIV1及SHC014(β-冠状病毒),MERS- CoV和相关的蝙蝠冠状病毒,HKU5和猪德尔塔冠状病毒(Deltacoronoavirus)。

最近的一项研究报告显示,瑞德西韦对武汉市肺炎病原体存在体外抗病毒活性,其在对非洲绿猴肾细胞(Vero E6 cells)中新冠病毒的EC50为0.77μM。

因此,瑞德西韦被认为具有“广谱”的抗冠状病毒活性。

在批准和临床使用之前,已经有一些研究关注了瑞德西韦的抗病毒耐药性。如果使用MHV作为测试冠状病毒,在17到20次重复传代后,在高浓原型药GS-441524的条件下下,野生型MHV的三个谱系中有两个丢失,剩下的一个在传代23次后出现了低水平抗性突变体,同时EC50增加了5.6倍。

在MHV的RdRp非结构蛋白(nsp)12中,研究人员发现了两个氨基酸取代(F467L和V553L),而这同样也导致了SARS-CoV中的EC50增加了6倍。

然而,具有F476L和V553L突变的耐瑞德西韦的MHV最终被没有瑞德西韦(GS-5734)情况下的野生型MHV“击败”,这表明了瑞德西韦耐药性会降低病毒适应性。

值得注意的是,在SARS-CoV感染的小鼠模型中,与野生型SARS-CoV相比,小鼠被耐瑞德西韦的SARS-CoV感染后四天里失去的体重更少一些,肺病毒载量下降也更为明显,这表明耐瑞德西韦的SARS-CoV致病性减弱。

作者们认为,上述发现表明,在瑞德西韦耐药性突变体产生耐药性、致病性、或降低适应性的遗传障碍较高,并进一步证明了瑞德西韦治疗COVID-19的潜力。

瑞德西韦在人类和动物疾病中的临床疗效和耐受性

由于瑞德西韦具有良好的体外抗病毒活性,研究团队已在不同病毒感染的动物实验中进行了进一步测试。

在埃博拉病毒的恒河猴实验中,每天服用10 mg/kg的瑞德西韦达12天,可以极大地抑制埃博拉病毒的复制。

此外,在SARS-CoV感染的小鼠实验中,预防性和早期瑞德西韦治疗剂量可有效降低肺部病毒载量,并改善肺功能。

根据先前的埃博拉病毒感染的恒河猴实验,静脉注射10 mg/kg瑞德西韦可以在外周血单核细胞(PBMC,包括淋巴细胞和单核细胞)中产生≥10μM持久水平的活性三磷酸,维持至少24小时。这些数据意味着对于新冠病毒感染的同一动物中,瑞德西韦可能很有价值。

尽管在动物实验中,瑞德西韦的血浆半衰期很短(0.39小时),但瑞德西韦会迅速进入PBMC中,在输注后2小时内转化为活性形式,使细胞内半衰期达到14小时。

在没有任何人类药代谢动力学信息的情况下,来自恒河猴的此类数据表明,非肠道的瑞德西韦每日注射剂量可能能够维持细胞内较高的核苷三磷酸浓度,进而抑制冠状病毒。

上述体外和动物实验数据提供了初步证据,证明了瑞德西韦对冠状病毒(包括新冠病毒)引起的感染的临床潜力

2016年报告了瑞德西韦治疗一名苏格兰护士埃博拉脑膜脑炎的早期临床试验,该治疗得到了血浆和脑脊液中埃博拉病毒RNA检测的支持,这是瑞德西韦首次用于人类埃博拉病毒感染的报道。

这名女护士成功地接受了大剂量皮质类固醇和14天的瑞德西韦治疗(每日1次,150毫克,2小时,持续2天;然后每天225毫克,持续12天)。除血清淀粉酶水平短暂升高外,该病例没有发生严重的临床或生化事件。

在相关研究团队发表的一项针对埃博拉病毒的四种实验疗法的随机对照临床试验中,共有175名患者接受了瑞德西韦治疗。尽管由于53%的高死亡率(93/175),瑞德西韦疗法没有过关,但从未描述针对该疗法相关的详细临床或生化副作用。

据此,作者们认为,瑞德西韦的安全性不受质疑。

一名接受瑞德西韦治疗的患者在停药后出现了低血压和心脏骤停症状。然而,该研究的作者们解释说,不能排除这种不良事件与潜在的埃博拉病毒疾病(埃博拉是一种潜在的致命传染病)有关。

瑞德西韦治疗新冠肺炎的临床疗效初步数据和正在进行的临床试验

美国华盛顿州的第1例COVID-19患者在住院的第7天,接受了静脉注射瑞德西韦治疗。有趣的是,患者的病情有所改善,未观察到明显的不良反应。

值得注意的是,在给药瑞德西韦后第4天,患者鼻咽和口咽拭子中新冠病毒的实时逆转录酶聚合酶链反应(rRT-PCR)测试仍然呈阳性。但研究作者指出,鼻咽拭子中的病毒载量有所降低,从循环阈值(Ct值,数值越小表明病毒载量越高)来看,患病第7天即瑞德西韦给药日为23-24;第11天,为33-34;第12天,为37-40。随后1天,患者的口咽拭子被测试为新冠病毒阴性。

当然,作者们提醒,现在下结论说瑞德西韦对呼吸道病毒载量的清楚有直接的抗病毒作用还为时过早,但它确实表明瑞德西韦对于新冠病毒有良好的治疗效果。

目前,中国正在进行两项3期、随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验。这些试验已于2020年1月31日提交给ClinicalTrials.gov(美国临床试验数据库),旨在评估瑞德西韦注射对轻、中度和重度COVID-19患者的疗效和安全性。

两项试验分别为NCT04252664(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04252664)和NCT04257656(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04257656)。计划招募的病例数分别为308例和452例。瑞德西韦的10天治疗方案如下:在两项研究中,第1天200mg剂量,此后每天100mg维持剂量,持续9天。这一治疗方案此前被用于埃博拉病毒疾病的随机临床试验。

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王凤枝 本文来源:澎湃新闻 责任编辑:王凤枝_NT2541
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