产生抗体就能控制住病毒?这可能仅是一种错觉

2020-03-07 09:06:04 来源: 态℃ 举报
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作者|黄波

编辑|定西

出品|网易科技《态℃》栏目组(公众号:tech_163)

黄波,中国医学科学院基础医学研究所副所长、免疫学系常务副主任,中国医学科学院北京协和医学院协和学者特聘教授、博士生导师,中国免疫学会副理事长。

新型冠状病毒感染导致数万人出现感染性肺炎,上千的病人丧失生命。

目前,无论是政府部门、科研团队还是普通民众,大家都在期盼抗体药物的出现,而从SARS期间直接收集痊愈患者的血清治疗重症患者的实践,直接折射出抗体对于治疗此类感染疾病的重要性。

诚然,抗体是机体对抗病毒感染最重要的武器之一,针对病毒的中和性抗体(英文名称neutralizing antibody)一旦产生,不但量大而且持久,从而高度有效地阻断病毒进入细胞内,而病毒不能进入细胞,就不能繁殖、扩增,细胞外的病毒就会逐渐自身分解,抗体神奇之处也就在于此。

如果将灭活的病毒颗粒直接注射体内,引发机体产生针对病毒的抗体,这便是传统的疫苗,产生预防接种的效果,当前新冠病毒的疫苗研发,也是遵循这一基本原理。

然而,只要机体产生出抗体,就能控制住病毒,这种想法可能仅仅是一种错觉,真实情况远非如此,有些抗体甚至可以促进新冠肺炎发展。

那么,这是危言耸听,还是具有科学道理?一个事实是,许多新冠肺炎重症患者体内先前抗体已产生,为什么这些抗体不能控制住病毒?这是由于抗体的复杂性所导致。

新冠病毒感染人群体内可产生多种抗体

首先聊聊什么是蛋白质呢?

机体有20种氨基酸,化学共价键将一个一个的氨基酸连接在一起,形成长链,这就是通常所说的蛋白质。抗体是一种蛋白质分子,呈现树杈样Y字型结构,树杈部分识别、结合抗原(通常是异己的蛋白质)。

抗体-抗原结合示意图(来源于网络)

自然界存在各种各样的异己蛋白质,抗体要识别它们,其树杈部分也相应是各种各样的(生物学上称树杈部分为抗体的可变区),乃至形成各种各样的抗体,但这些不同的抗体的树干部分基本是相同的(生物学上称之为抗体的恒定区)。

新型冠状病毒的核酸物质RNA位于核心,被核衣壳蛋白包裹,再外面是一层包膜,包膜上有spike蛋白(放大后形状类似钉子)、envelope蛋白即包膜蛋白、membrane蛋白即膜蛋白。除了这些维持病毒结构的蛋白质外,病毒的核酸遗传物质还可以指导不参与病毒结构的其它病毒蛋白的生成(这些病毒蛋白质存在于被感染的细胞中,不存在于病毒颗粒中)。

所有这些病毒蛋白质都是异己的蛋白质,对于任何一种异己的蛋白质,机体都有可能产生专门针对它的抗体。

因此,新型冠状病毒感染人群,个体体内可以产生多种不同的针对病毒的抗体。

这么多抗体哪个有用?答案是大部分都没用

既然机体产生了针对病毒的多种抗体,那么每种抗体是否都发挥抗病毒的保护作用?

答案是否定的。抗体要发挥抗病毒的作用,前提条件是抗体要识别并结合病毒颗粒。但是,非结构的病毒蛋白不存在于病毒颗粒中(存在于被感染的细胞内),因此,针对这一大类病毒蛋白质的抗体,其实是没有抗病毒作用的。

那么,抗体针对存在病毒颗粒中的蛋白质(所谓针对,通俗讲就是一个萝卜一个坑,这种抗体特异性地结合这种蛋白质),是否就有抗病毒作用?答案是,只有针对病毒表面蛋白质的抗体才可能产生抗病毒的效果。

新型冠状病毒表面是一层包膜,针对包膜里面的病毒蛋白质,抗体无法接触到,因此,这部分抗体也不具有抗病毒的效应。

(中国疾控中心成功分离我国首株新型冠状病毒毒种)

总之,病毒颗粒感染机体后,体内可产生针对病毒蛋白质的多种不同的抗体,但大多数抗体其实没有抗病毒的作用,只有识别病毒颗粒表面蛋白质的抗体,才可能有抗病毒作用。

那些有效的抗体是如何抗病毒的?

识别病毒颗粒表面蛋白质的抗体,能够产生抗病毒作用,那么这些抗体发挥作用的途径又是如何?

冠状病毒颗粒致病是通过病毒颗粒表面spike蛋白(钉子蛋白)与肺部上皮细胞表面的一种称为血管紧张素转化酶2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)的蛋白质结合,ACE2随后发生形状结构的变化,导致病毒进入细胞内,并利用细胞自身的氨基酸分子、核苷酸分子以及脂类分子,通过化学反应合成新的病毒颗粒,这些新的病毒颗粒释放到细胞外,利用同样的方式,感染周围正常的细胞。

针对spike蛋白的抗体,结合病毒颗粒表面的spike蛋白,阻断spike蛋白与ACE2的结合,这也就阻断了病毒进入细胞。

这种针对spike蛋白的抗体,就是所谓的中和性抗体。中和性抗体通过阻止病毒入侵细胞,而发挥保护作用,是抗体发挥抗病毒效应的主要力量。

“狡猾”的病毒还会和你斗智斗勇

大家还需要知道的是,非中和性表面抗体与病毒结合,介导免疫细胞吞噬,这种免疫细胞主要就是巨噬细胞(人体内专职的吞噬细胞)。

巨噬细胞将病毒吞入后,病毒颗粒被包裹在一种称为内吞体的囊泡里面,随后内吞体离开细胞表面向细胞中心移动,在此过程中与一种称为溶酶体的囊泡融合,而溶酶体内含有各种各样的水解酶,能够水解病毒,从而消灭了病毒。

但在免疫系统进化出这样一种抗病毒的机制的同时,病毒也在进化,在利用一切手段逃过吞噬杀伤。其中一种机制是,在内吞体与溶酶体融合之前,病毒就逃离内吞体。

如何逃离呢?

内吞体包裹病毒后,内吞体囊腔内液体逐渐酸化(pH值降低),病毒可以借助酸化而脱去最外层的包膜,裸露出病毒核酸,并顺势将病毒核酸从内吞体中转运至细胞浆中,在细胞浆中病毒核酸可以进行复制,形成新的病毒颗粒并被释放至细胞外。这样,病毒借助表面抗体,将免疫细胞转变为病毒的中间体,以逃逸免疫杀伤。

病毒在巨噬细胞的胞内扩增可能还不是最糟糕的事情,更坏的是,病毒有可能通过巨噬细胞,促进炎症风暴。

机体清除病毒最终还得依靠T细胞

中和抗体是御病毒于细胞之外,但对于已进入细胞内的病毒是无能为力的。

同时,中和抗体也只能是大部分阻止病毒入侵细胞,仍会有小部分或者一部分病毒进入细胞内。对于躲藏在细胞内的病毒,其最终的杀灭依赖于人体内的T细胞。

病毒在肺上皮细胞内,会将病毒蛋白的信息表达在被感染的细胞表面,而T细胞则能够识别被感染细胞表面的病毒蛋白信息,从而对被感染的细胞发动攻击,并将其杀灭,其结局是被感染的细胞死亡,躲藏在其内的病毒也遭受被降解的命运。

因此,即便是中和抗体,其也不是万能的,但它却能很好地扫除障碍,让T细胞发挥最后的临门一脚。

总之,对于新冠肺炎,太多希望寄托于抗体,但抗体并非一般理解的那样简单。

对于抗体的复杂性,甚至对疾病加重的一面,我们需要有足够的认识。同时,这对于疫苗研发也有重要的指导意义,因为接种疫苗目的是让机体产生抗体,其实是要产生针对病毒颗粒表面蛋白的中和抗体。将疫苗接种机体,产生抗体很容易,但是要产生这种保护性中和抗体却很不容易,这给疫苗研发带来巨大挑战,我们应持谨慎的态度,开展深入细致的工作。

本文做了不改变作者原意的删减。

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小祖君 本文来源:态℃ 责任编辑:张祖韬_NT5054
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