新冠病毒检测为何出现假阴性?检测结果与哪些因素有关?

2020-02-08 13:20:08 来源: 中国新闻周刊 网易号 举报
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(原标题:新冠病毒检测为何出现假阴性?试剂盒的那些问题)

试剂盒检测结果不仅与试剂盒质量有关

还与新冠病毒自身的特点、采样部位、采样量、运输和储存环节

以及实验室检测条件和人员操作有关

新冠病毒检测为何出现假阴性?检测结果与哪些因素有关?

2020年2月3日,武汉大学中南医院影像科副主任张笑春发了一条朋友圈:“别迷信核酸检测了,强烈推荐 CT 影像作为目前2019-nCoV 肺炎主要依据”,并称这是“一个一线影像医生的大声疾呼!”

她的言论随后引发多方关注。

在尚无法准确预测疫情拐点的当下,如果唯一的确诊手段无法保证,出现错检和漏检,直接后果将是,很多核酸检测阴性但仍携带病毒的人得不到隔离,他们将成为新的传染源。

一个典型的案例是,天津一女性感染病例,1月21日出现发热后,前后共做了三次核酸检测均呈阴性,2月1日第四次检测后才呈阳性。

为何试剂盒检测会频频出现假阴性?

就此问题,多位专家向《中国新闻周刊》解释,试剂盒检测结果不仅与试剂盒质量有关,还与新冠病毒自身的特点、采样部位、采样量、运输和储存环节,以及实验室检测条件和人员操作有关,由多种原因构成,非常复杂,但其中最关键的因素,与这次病毒的特殊性有关。

每个环节出错都可能造成结果不准确

一位专门从事核酸检测的国家某重点实验室研究员告诉《中国新闻周刊》,由于新冠病毒的特殊性,不同的采样部位对检出率有很大影响。

他指出,最好的采样部位是肺部,因为这种病毒分布在肺部的浓度最大,但要想采肺泡灌洗液,操作复杂,需要仪器和各种引管,且对人的损伤很大,因此只针对上了呼吸机的重症病人;其次是痰,但这次肺炎不像以往的甲流,很多病患干咳,无痰。因此,最普遍也最简单的采样方式是咽拭子,而咽部的新冠病毒量最少,所以会造成漏检。

另一位疾控系统内专门研究核酸检测的专家对《中国新闻周刊》指出,有研究表明,新冠病毒在人的上皮细胞复制非常慢,因此,在咽部,甚至痰液内,病毒的基数都非常低,加大了检测的难度。

“有的病人几次(检测)才呈阳性,这是正常的。因为可能病人前期分泌的病毒量很少,后期随着病情的发展,病毒增多,才能检测出来,”前述研究员说。

另外,是否采样准确、采到了关键部位,也会影响采样结果。以咽拭子为例,虽然是很简单的操作,只需要在咽部拿一个棉签划一下,但每个医护人员划的轻重、多少都不相同。尤其在武汉,在日均检测量超负荷的状态下,穿着厚重防护服的医护人员要实现精准采样,难度很大。

除了采样,从样本运输到实验室检测的诸多环节中,每一个环节出错都可能造成检验结果的不准确。

由于病毒的RNA很容易降解,敏感度很高,送样过程中必须采取冷链运输,维持在零下20度,一旦冻融超过四次以上,样本就会受到损伤。此前,首批通过国家药监局审批的6家新冠病毒试剂盒生产企业之一、上海之江生物科技股份有限公司曾对媒体表示,由于试剂盒要求零下20度的储存环境,仅少数有冷链能力的物流企业可以承运。在运输过程中稍不注意,有可能就会影响试剂盒最终的检测结果。

而且,利用试剂盒检测有很高的门槛,对实验室的条件也很苛刻。前述研究员告诉《中国新闻周刊》,理论上PCR(即聚合酶链式反应)检测必须在生物安全防护达到三级的P3实验室做,但由于疫情原因,为了短期内快速提高检测能力,国家将标准放宽,也允许P2实验室进行检测,但防护手段要达到P3,比如穿着3级的防护服,检测人员被要求在生物安全柜里进行操作。

他指出,病毒基因扩增非常容易交叉污染,所以实验室要分区,提取样品、发生反应和调配试剂要分别在三个相互独立的房间,房间之间形成压差梯度,前一环节房间的压力要大于后一环节,以保证扩增的分子不倒流,否则试剂容易被污染,造成假阳性,“这也是实验室目前最头疼的一个问题”。

这对检测人员的操作规范提出了很高的要求。前述疾控系统专家指出,样本检测过程中会遇到很多问题,比如有时候扩增曲线没出来,缺乏经验的检测人员很难判断,是试剂盒质量问题还是操作问题。“这不是一天两天能培训出来的,需要积累大量的经验。”

自1月26日中国疾控中心把检测权限下放给各地市的三甲医院后,湖北省共有41家医院获得了检验资格。目前,已经扩展到66家。但一般医院只有P2实验室,即便临时上马,将防护做到位,专业检测人员的缺乏仍是个问题。

一份湖北省临床检验中心官网去年1月发布的消息称,湖北第十六期PCR实验室技术人员上岗培训班的参加人数为268人,在前年为220余人。

华中科技大学同济医学院附属同济医院检验科刘为勇在接受媒体采访时坦言,检验师要有一定资质和从业经验,并不是每个人都能做的。“检验科的人手不够,我们还是以前那些人,大概十几个。除了检测以外,现在还要手动整理、上报大量患者信息。”

新冠病毒试剂盒生产企业重庆中元汇吉生物技术有限公司(简称中元生物)的一位技术专家告诉《中国新闻周刊》,目前的检测模式包括手工监测和全自动仪器检测两种。其中,手工检测要求检测人员必须具备相关的专业背景,操作还要熟练化,“检测过程就像看病理切片,短期突击培训的人员很难胜任检测工作”。

据湖北省卫健委主任刘英姿介绍,截至2月4日,整个湖北省能够提供PCR检测的实验室共有97家,包括省市的各级疾控中心18家、66家医院,以及13家第三方检测机构,日均检测量能达到6000人份。

具体到武汉,截至目前,武汉市共有31家机构同时开展核酸检测,核酸单日样本检测能力由最初的200份,提升到每日4000余份。据武汉市新型冠状病毒感染的肺炎疫情防控指挥部介绍,武汉核酸检测的最高能力,目前最高可达到日6000~8000份。

按照指挥部的部署,要在2月5日至7日两天内,完成武汉市所有疑似病例的核酸检测。

在2月6日的湖北省政府新闻发布会上,武汉市卫生健康委主任张红星表示,目前核酸检测试剂能满足需求,但是采样管、防护设施、采样人员还有一定缺口。

前述疾控专家指出,目前,无论是试剂盒增产能,还是实验室布局,检测的条件已经基本改善了,下一步更关键的是,如何严格操作,提高实际的检测能力。

他说,“你把检测权不断下放到医院,要看它有没有这个条件,具不具备这个能力。不能光把数字上满足了,但无法满足真正在一线的需求,产能是否满足和是否能把病人治好是两回事。”

CT影像,还是试剂盒检测?

2月5日,国家卫健委发布《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》。其中最主要的一个变化是,将湖北省和其他省份的诊断分类标准区分开来。

在湖北省,将原本的疑似病例标准拆分,原本的“老三条”:发热、白细胞或淋巴细胞减少,以及肺部CT影像,被一分为二,只要满足前两条即可视为“疑似”,相当于放宽了疑似标准。但同时,将第三条肺部CT表现视为“临床诊断”,为湖北新增的一类诊断类别。确诊标准则没有改变,仍是试剂盒检测阳性和基因测序与新冠病毒同源。

这为CT和试剂盒的争论暂时画上了句号。张笑春后来发文回应称,并非否定核酸检测结果,而是认为其作为检测的最终手段,目前仍受到产量、采样方式等限制,武汉无法在现阶段完全依赖核酸检测去筛查病人,达到切断传染源的防控效果。

可以看出,她此前主张CT检测,主要是出于防控目的。在那条言辞激烈的朋友圈中,她写道:应即刻启动只要与疑似病例有过接触者均排查CT,只要CT阳性就近集中隔离于酒店宾馆或学校,不能放任无症状或核酸阴性CT阳性的人家庭留观。

但多位专家均对《中国新闻周刊》表示,新冠病毒CT的影像学表现与很多其他病毒性肺炎,如流感、呼吸道合胞病毒、腺病毒感染等比较类似,很难做鉴别性诊断。因此,目前的技术水平下,最终的确诊还是要靠试剂盒核酸检测。

因此,如何提高试剂盒准确率成为关键。对此,专家建议,除了采样、运输和检测在操作上要尽可能规范以外,还可以采取“双阳检测”,也就是用两家公司的试剂盒进行检测,或多次检测,以尽量降低漏检率。

目前,在一些有条件的医院,已经开始采取这种更谨慎的检测办法。北京某三甲医院一位发热门诊医生告诉《中国新闻周刊》,在他们医院,凡是疑似患者都要进行“双阳检测”后才能确诊。

一位武汉定点医院的医生也表示,为了提高准确度,医院会再次确认进行“双阳检测”。 据武汉市新型冠状病毒感染的肺炎疫情防控指挥部最新消息,截至2月5日,武汉各医院内的疑似病人,第二遍检测也已全部做完。

应急审批,流程从几年到几天

2月3日,工信部党组成员、总工程师田玉龙在国新办发布会上表示,截至2月1日,各家企业的日均试剂盒产能合计达到77.3万人份,相当于疑似患者的40倍,而且这还只是“最大产能的百分之六七十”。

多家试剂盒生产企业告诉《中国新闻周刊》,试剂盒供需缺口的很快消弭,得益于国家药监局迅速推出的“绿色审批通道”。

1月22日,在武汉成立疫情防控指挥部当天,17家企业在国家药监局的召集下,进行了一场现场应急答辩。此前,他们收到通知,由于新冠肺炎疫情严重,一线医院在短期内需要大量试剂盒进行检测,国家药监局决定开启快速审批通道,特事特办。

一位当时参与答辩的企业负责人告诉《中国新闻周刊》,虽然通知得很匆忙,但相关的材料仍要准备齐全,和以往申报这类体外诊断试剂时提交的材料类似,主要包括综述资料、原材料、生产工艺及产品说明、连续3个生产批次的注册检验等。现场有很多专家作为评委,在企业详细汇报后进行表决。最终,有7家企业进入了应急审批通道。

1月26日,国家药监局发布公告,称4家企业通过了应急审批,整个审批流程仅耗时4天。

此后,又分别于1月28日和1月31日先后共批准6家新型冠状病毒试剂盒生产企业的产品上市,分别是上海之江、圣湘生物、上海捷诺、上海伯杰医疗、中山大学达安基因以及华大基因。辉睿生物目前仍处于审批中。

这个速度,被前述研究员称为“史无前例的快”。他说,以埃博拉病毒为例,在当时那种紧急状态下,都是做完临床之后一个月才批的。

事实上,新冠病毒试剂盒这种与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂,按国家法规,属于体外诊断试剂的第三类,也就是医疗器械中的最高审查级别,需要由国家食品药品监督管理总局审查,因此审查程序也繁琐漫长。

正常情况下,审批至少要2~3年,不顺利的话有时会拖到5年,经常会要求补交各种材料,比如临床数据。以前,对试剂盒的稳定性研究就要求至少一年,也就是放置在零下20度的环境内至少一年,实际要放置至少14个月。

国家药监局的官方通告指出,虽然这次是特事特办,但按照“统一指挥、早期介入、随到随审、科学审批”的原则进行审批,不省流程,不降低标准。

一家首批获批的企业总经理告诉《中国新闻周刊》,国家药监局为每家企业指派两名审批咨询老师,双方共建一个微信群,在群内及时沟通审批事宜,几乎秒回。她还记得一个细节,有一天夜里三点,对方突然在群里问,你这个资料准备好了吗?“他们工作不分昼夜,很辛苦,确实是想要尽快把企业审批出来,”她说。

但前述研究员指出,从几年缩短到几天,没有降低标准是不可能的。据他透露,首批审核的都允许减免临床试验,这在一定程度上降低了试剂盒的质量门槛。但这位研究员也承认,在目前这种应急状态下,如果照搬老规定,是不行的。

按以前的规定,一个试剂盒产品的申报必须上交三家具有临床资质的医疗机构共500人的病历数据,并有三家单位的签字盖章。其中,是否在对这500个病人使用试剂盒之前征得对方的同意,这涉及到伦理问题,必须把完整的方案递交所在医疗机构的伦理委员会审核,经审核同意后和病历数据一起提交。“光伦理这个环节,没半年下不来的,”他说。

为了弥补这个漏洞,在首批获得《医疗器械注册证》的备注一栏,国家药监局都注明了:本产品仅为新冠病毒感染的肺炎的辅助诊断及应急储备,有效期1年。延续注册时要补交临床数据。以前,这类证件的有效期一般是五年。

正参与第二批评审的深圳普瑞康生物技术有限东莞公司董事长黄高健告诉《中国新闻周刊》,第二批申报中,要求比第一批要高,不能减免临床,而要求提交三家机构的数据。但仍比常规要求低,没有明确要求,这三家医疗机构必须是有临床资质的,相当于放宽了临床数据获得的范围,并且不要求伦理审查。

据他透露,在第二批审核中,国家药监局把初筛权下放给各省,先由各省药监局组织初筛,通过后由省里向国家报。整个过程节奏也很快,接到省里通知后第二天就去答辩。目前,他正等待国家的审批结果。

据他了解,第二批申报的企业超过100家,仅广东省就有近30家。

高产能背后

多位行业内人士向《中国新闻周刊》指出,由于PCR检测的技术门槛不高,目前,全国多家生物技术公司纷纷加入到检测试剂盒的生产浪潮中,这从第二批申报激增的企业数量就可以看出,对于这个此前较为小众的行业而言,新的入局者不断涌入,其中不乏没有太多经验的小企业。

前述研究员指出,目前,各企业正在研发生产的核酸检测试剂盒基本都采用荧光 PCR 技术。这个技术早在1983年由美国科学家凯利·穆利斯提出,随后被应用于病毒检测、法医鉴定和考古学等多个领域,后来经过数个版本的优化,技术本身已经非常成熟,也有一套完整的工艺体系。

PCR技术的原理,是将新冠病毒的一段RNA片段逆转录成双链DNA,再通过DNA聚合酶进行扩增。原始的病毒遗传信息极其微量,不易被发现,扩增后更易被识别出来,然后通过一种荧光探针来捕捉,当扩增后的病毒浓度达到一个临界值时,就会产生荧光信号。这意味着,样本中被检测出携带新冠病毒。

在此前的埃博拉、甲性H1N1流感和中东呼吸综合征等病毒的检测中,都使用了这种技术。也就是说,试剂盒检测的方法和技术已经是一套固定的成熟体系,每次只要套用不同的病毒基因就行,技术门槛不高。

因此,在1月10日,国家公布了新冠病毒全基因组序列之后,1月13日至14日,已有多家公司宣称研发出核酸检测试剂盒。中元生物在新型冠状病毒核酸检测试剂盒的研制只花了两天的时间,该公司一位负责人对《中国新闻周刊》指出,由于中元生物在体外诊断试剂研发方面多有技术积累,研发新型冠状病毒核酸检测试剂盒就好比“多加一个菜”。

多位受访的试剂盒生产企业告诉《中国新闻周刊》,他们试剂盒的研制只用了两三天。

虽然门槛不高,但在前述疾控专家看来,在选取RNA片段(靶序列)、引物和探针的设计、以及一整套工业流程的优化方面,要求企业有至少五年以上的积累和沉淀。否则,虽然基本的技术方法就是PCR,但试剂盒质量仍然良莠不齐。

他指出,衡量试剂盒的质量,主要有三个指标,特异性、灵敏度和重复性。特异性好,就意味着这个试剂盒只能检测新冠病毒,而不是其他病毒,比如流感或腺病毒。灵敏性高,就会减少漏检概率,检出率高。重复性强,则代表稳定性好。因此,三个指标中,最重要的是灵敏度,这也是各种不同试剂盒质量差异的核心所在。

他说,现有这些公司的技术,只要是通过国家药监局审批,也即在技术标准层面通过其下属的中国食品药品检定研究院(简称中检院)检定的,特异性一般都能保证在99%以上,但灵敏度各家不同。“中检院的鉴定保准是一个最低门槛,过了这个门槛上面还有好几个台阶,有的更高一点,有的更低一点。不同的灵敏度,对检测的准确性影响很大,有的很灵敏,浓度很低的病毒也可以检测出来,就不会漏检,有的不太灵敏,就会出现假阴性。”

随着疫情的发展,对于检测试剂质量标准的要求不仅仅是快,更要求保证高灵敏度。然而,现实是,相关检测试剂的研发生产缺乏统一且明确的行业标准。

据中元生物前述技术专家介绍,在诊断试剂行业,行业标准虽然早已存在,但标准对于不同产品中品类的限制并没有细化。新冠病毒是新近发现的,让国家去主导做一个新冠肺炎试剂的标准,短期内是不现实的。在他看来,目前行业内免不了一些企业借着试剂盒的噱头进行炒作。在此次的疫情防护过程当中,相关检测试剂厂家的产品之间,质量存在参差不齐的现象。

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乔俊婧 本文来源:中国新闻周刊 责任编辑:乔俊婧_NBJ11279
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