出品|网易科学人栏目组 晗冰
在日本国际睡眠医学综合研究所的室外，空气中弥漫着桂花树的浓郁芳香，金蜘蛛在灌木丛间织网。两名带着安全帽的工人正在进行相关测量，并在石灰色的墙壁上上涂料。这座建筑是如此的新，以至于工人们仍然在设立相应的标志。
该研究所已有五年历史，但建筑物是新建的。从病理学到化学，从瑞士到中国，这所研究所已经吸引了来自各个学术领域、各个国家和地区的120多名研究人员。筑波大学在东京以北，有一个小时的车程。在日本政府和其他社会财团的资助下，研究所所长柳泽正史建立了这样一个地方主要用于研究睡眠生物学，而不是更常见的失眠原因或是治疗睡眠问题。这里有装满了闪闪发光设备的房间，有研究老鼠睡觉的安静房间，以及很多通过螺旋式楼梯连接起来的工作空间。这里充斥着丰富的资源，用于研究生物为何要睡眠的基本问题。
如果你向研究人员提出这个问题，往往会听到一种让人敬畏但也令人沮丧的声音。从某种程度上讲，令人吃惊的是睡眠是如此普遍：在激烈的生存竞争中，在充满鲜血、冲突、死亡的漫长时间里，数不清的生物总会沉溺于这样一个美好而漫长的无意识状态当中。这似乎不利于生活的延续。赫尔辛基大学睡眠生物学家TarjaPorkka-Heiskanen说：“这太疯狂了，但是现实是这样。这样一个危险的习惯是如此普遍，如此坚持，表明无论发生什么事情都是自然而然、至关重要的。在一生中，睡眠对于睡眠者来说都有着巨大的诱惑，甚至足以让睡眠者直面死亡的风险。
睡眠的确切好处仍然是神秘的，而对于许多生物学家来说，神秘面纱正在被慢慢揭开。在筑波的一个雨天晚上，一群研究所科学家聚集在一间居酒屋酒吧，期间很少有时间能阻止睡眠再次成为他们谈话的焦点。一位研究人员惊叹，即使是结构上最简单的水母在被迫熬夜之后，也得休息一整天。他指的是一篇论文所描述的实验，实验人员用水射流推动水母，防止其随波逐流，从某种意义上也是不让其休息。”你了解过关于鸽子睡眠的研究吗？”另一位研究人员插话问道。所有研究人员都认为关于睡眠总有一些有趣的事情。而在居酒屋的桌子上，盛满蔬菜和海鲜天妇罗的盘子慢慢凉了，研究人员似乎都忘记了自己刚刚点的餐食。
不仅仅是水母和人类，所有动物都需要补充睡眠。搞清楚这种需求也是研究人员用于研究深层次睡眠问题的重要手段之一。而我们对睡眠的需要被许多人视为理解它能给我们带来什么的关键所在。
生物学家称这种需要是“睡眠压力”：熬夜越晚，睡眠压力就越大。晚上感觉昏昏欲睡？那是因为你一整天都处在清醒的状态，所以一直在产生睡眠压力！但就像“暗物质”一样，睡眠压力也是一个我们还完全不了解特性的名词。你在思考睡眠压力上花费的时间越多，它就越像一个托尔金的谜语游戏：人们到底在清醒过程中积累了什么东西，又有什么在睡眠中消失呢？它是否像一个计时器呢？还是说日复一日累积的分子物质，需要被其他因素抵消？这个被隐喻成小时数的理论是否是被固化在人类大脑的某一个区域内，等着每天晚上的睡眠中被抹去？
“换句话说，”当柳泽在学院阳光充足的办公室里反复思考时提出，“嗜睡的物质基础是什么？”
睡眠压力的生物学研究始于一个多世纪以前。在一知名实验中，一位法国科学家曾让狗保持清醒10天以上。然后，他从动物的大脑中抽取脑脊液，并将其注入那些正常生活，休息良好的实验狗的大脑中，正常的狗很快就进入了睡眠状态。看起来缺乏睡眠的情况下宿主的脑脊液中有相关物质被积累下来，使得试验中的狗不得不进入了睡眠状态。而寻找这个物质是科学家所研究的目标。正如法国研究人员所说，这种催眠物质的特性会揭示为什么动物会变得昏昏欲睡。
20世纪上半叶，其他研究人员开始把电极放置在人类的头皮上，试图检测人类在睡眠状态下的大脑活动。通过对脑电波的分析，研究人员们发现，大脑在夜间睡眠中有一个明确的规律。随着眼睛的闭合和呼吸的加深，脑电波从清醒时的活跃快波逐步向慢波变化。大约在入睡的35到40分钟后，人体的新陈代谢减慢，呼吸均匀，进入深睡状态。然后，经过一段时间后，大脑似乎又开始活跃，脑电波又开始变为快波：这就是所谓睡眠中的快速眼球运动，或者称之为REM睡眠（rapid eyes movement）。（研究REM睡眠的第一批研究人员中有人发现，通过观察眼睛在眼睑下方的运动情况，从而可以预测什么时候婴儿会醒。）人们在睡眠中会一遍又一遍地重复这个循环，最后在REM睡眠结束后醒来，头脑里填满了梦中的鱼翅，还有那些他们不再记得的旋律。
睡眠压力则改变了脑电波的这种规律性。实验对象的睡眠越少，其在深睡期间脑电波的波动就越大。这种现象在诸如鸟类，海豹，猫，仓鼠和海豚等许多生物中都是如此。
如果你进行更深入的研究，就会发现睡眠独特的多层次结构使得其并不是一个被动的节能状态。比如说对金色仓鼠的研究发现，这些刚刚从冬眠中苏醒的小动物还是会打盹。无论金色仓鼠从正常的睡眠中得到了什么，可以明确的是在其冬眠的过程中并未获得。尽管在冬眠中动物体内的每一个进程都减缓了速度，但睡眠压力依然在增加。 “我想知道的是，睡眠这个大脑活动为何如此重要呢？”筑波国际睡眠医学综合研究所研究院的格斯布沃格特（Kasper Vogt）。他指着他的屏幕，显示睡眠小鼠中神经元活动的数据。 “睡眠是如此的重要，以至于所有生物都会冒着被吃掉的风险去入睡。难道我们放弃了一切就是为了呼呼大睡？”
与此同时，寻找催眠物质的研究并非一无所获。科学家已经发现了一些明确会导致睡眠的物质，其中有一种是被称之为腺苷的分子物质。这种分子物质似乎会在清醒大鼠的大脑某些区域内聚集，然后又在睡眠中流失。特别有意思的是，咖啡因与腺苷有类似的结构,也可以与腺苷受体结合(称作腺苷的抑制剂),即摄入的咖啡因会占据受体,导致腺苷无法正常发挥作用。但是对催眠物质的研究还无法完全解释人体如何产生睡眠压力。
例如，如果说腺苷让我们从清醒变得昏昏欲睡，那么它到底来自哪里？ “没人知道，”研究腺苷的研究员迈克尔·拉撒路（Michael Lazarus）坦言。有人说是来自神经元，有人说是另一类脑细胞。但是目前没有达成共识。柳泽说，无论如何，这无关乎信息的储存。换句话说，这些物质本身似乎并不存储关于睡眠压力的信息。它们只是对睡眠压力做出反应。
诱导睡眠的物质可能来自神经元之间建立新连接的过程中。威斯康星大学睡眠研究人员Chiara Cirelli和Giulio Tononi认为，动物在清醒时需要学习处理各种信息。由于突触之间的连接在大脑的记忆学习中起着关键作用，因此在清醒时突触的连接会越来越强。为了确保突触不会因此过度饱，同时筛除那些大脑并不需要神经信号和记忆，动物需要在睡眠过程弱化突触连接，以抵消清醒时的突触强化，才能让大脑反复学习新鲜事物。Tononi推测说：“睡眠是消除记忆的有效方式，且对大脑有益。”而另一个研究小组发现了一种蛋白质，它能够进入了很少使用的突触，从而破坏它们之间的相互连接。而且研究小组发现，这种蛋白质发挥作用的时候正是腺苷水平最高的时候。也许就是在这个时候，人们由清醒转向睡眠状态。
关于这种物质是如何起作用的还有很多研究要做，研究人员正在努力从其他研究角度寻找睡眠压力以及睡眠的本质。 筑波研究所研究员Yu Hayashi领导的一个研究小组正在破坏实验小鼠大脑中特定选的一组脑细胞，这个过程可能会产生惊人的效果。当这些实验小鼠即将进入快速眼动睡眠状态（有点像哭闹的婴儿的父母所发生的情况）时，反复地让其醒来，会导致其产生严重的快速眼动睡眠压力，导致实验小鼠必须在下一个睡眠循环中加以弥补。但是如果实验小鼠的大脑中这组特定的细胞遭到破坏，可能会错过快速眼动睡眠，而不需要弥补。当然，实验小鼠的大脑有没有受到损伤是另外一个问题，团队正在测试的是快速眼动睡眠如何影响实验小鼠在认知测试中的表现。而这个实验表明，在快速眼动睡眠的时候，这些细胞或者他们所属的一些回路可能会记录睡眠压力。
柳泽本人格外热衷于那些数量级较大的研究项目，比如说筛选数以千计的蛋白质和细胞受体，搞清楚它们的作用是什么。事实上，就在20年前，这样一个项目使他涉足了睡眠科学领域。他和他的合作者在发现一种称之为orexin的神经递质后，意识到没有这种物质的老鼠会在睡眠中持续焦躁不安。发作性睡病患者体内也缺少这种物质，这种见解有助于对疾病基础的研究。事实上，筑波研究所的一群化学家正在与一家制药公司合作，调查食欲素模拟物治疗的效果。
近来，柳泽和合作者正在进行一项大型项目，旨在筛选并确定与睡眠有关的基因。实验中的每一只老鼠都会被暴露在能够引起基因突变的环境下。这些老鼠都配有专用的脑电图传感器，蜷缩在木屑中，经受着睡眠压力，而研究人员会用机器记录下实验老鼠的脑电波。迄今为止，已有8000多只小鼠在观察中瘫痪。
当一只老鼠睡得很奇怪 ——比如说它清醒很久，或是睡得太久时，研究人员就会深入研究它的基因组。如果找到可能引起这种情况的突变基因可能是原因，他们就会对实验小鼠施以同一种突变方法，然后研究突变为什么会干扰睡眠。许多非常有成就的研究人员在果蝇等生物体中进行了多年研究，取得了很大的进展。但是与果蝇相比，实验小鼠的成本最燃很改，但是研究人员可以像人一样读取实验小鼠的脑电图。
几年前，这个小组发现了一只似乎无法摆脱睡眠压力的老鼠。它的脑电图表明他的大脑疲惫不堪，而很多经受相同突变的小鼠表现出了相同的症状。 “相比于正常实验题，这个突变体比正常人有更多的高振幅睡眠波。它永远睡眠不足，“柳泽说。突变位于一个叫做SIK3的基因中。突变体保持清醒的时间越长，SIK3蛋白质积累的化学标志就越多。2016年，研究人员在《自然》上发表了一篇关于SIK3突变体以及另一种睡眠突变体的论文。
尽管尚不完全清楚SIK3与睡眠之间的关系，但研究人员兴奋地注意到，突变小鼠体内积聚的酶如沙粒倒在沙漏底部一般确定。柳泽说：“我们确信，对我们自己来说，SIK3就是睡眠物质中的一种。”
当研究人员坚持探索着睡眠科学的未知领域时，这些发现像闪光灯一样照亮了前进的道路。但它们如何相互联系，如何相互作用，目前研究人员尚不得知。
研究人员对此患有莫大的希望，也许就是下一年，或者在下一年，一切将被揭晓。但有时，也许会比你想象的更早。在国际综合睡眠研究所的一整层，装有实验小鼠的塑料箱成排成行，其中的老鼠清醒或入睡。像我们所有人一样，它们的大脑中也藏着一个秘密。
本文来源：网易科学人
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