探秘人造精子卵子：当皮肤细胞能变成生殖细胞|ips细胞

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选自 | MIT Technology Review

编译 | 网易见外智能编译平台

审校 | Ecale

【网易智能讯 8月9日消息】让我们称他为B.D.吧，这是他的妻子在她的不孕不育博客Shooting Blanks上对他的称呼。

几年前，36岁的他得知了自己无法产生精子，这意味着他的身体根本就没有精子。

在最近的一次电话采访中，我可以听到背景中传来他妻子的声音。

她今年35岁，现在正面临着走向一个她描述的“无子嗣人生”的可怕倒计时。她在博客中写道：“我的生命里不可能没有孩子，这不可能。”

到目前为止，尽管多年来一直在服用药物和维生素，并进行了一项重大手术，但B.D.的不孕不育已被证明是无法治疗的。

但是，他可能仍有一线机会成为父亲！

2012年，B.D.去了斯坦福大学，那里的一名技术人员对他进行了一项皮肤穿孔手术，从他的肩膀上取下一小块组织。凭借一个被称为“改编”（reprogramming）的技术，他的皮肤细胞被转化为干细胞，这些干细胞有可能发育成各种类型的人体细胞。然后这些细胞被移植到老鼠的睾丸中。干细胞会在这样的环境中生长发育并最终形成精子吗？两年后，科学家们宣布他们发现了原始的人类生殖细胞的证据，这一重大发现成为了一条全国性新闻。

“我在美国公共电台上听到了这个消息。我当时在想，‘妈的，这不是在说我吗？”B.D.回忆道。

这个实验试图把从成年人身上获得的普通细胞转化为功能健全的生殖细胞，即精子或卵细胞。目前还没有人做到这一点，但科学家表示，他们很有可能证明这是可能的。如果他们能开发出一种技术，在实验室里制造卵子和精子，就能终结许多人的不育问题。但这一技术进步也使人们产生了深深的不安和困扰，因为该技术可以将生命的孕育过程简化到在实验室中就可以完成。

“我不认为体外受精这种事情是可怕的。”我看到一群人（因为不育）而忍受痛苦。

这是关于细胞如何决定自己命运的研究的一部分。

成为一个神经元还是跳动的心脏细胞？

从卵子受精的那一刻起，新生命开始形成，一系列的生物化学信号会指导受精卵进行分裂、生长并向着不同的功能发展。研究生命发展的生物学家的第一个目标是理解每一个步骤，如果可能的话把这些步骤复制到实验室里去。

而且，任何实验室里培育的细胞其对于科学界和社会的影响都不会比精子和卵子更大。重新创造这些能够使科学家了解到生命传递的纽带是如何构成的。

“还有什么比这更有趣的吗？这真是太神奇了，”负责研究B.D.细胞的科学家Renee Reijo Pera说。“我知道一些科学家研究的是地球上的生命是如何开始的，或者是在致力于寻找宇宙的边界的人。”但我认为这些研究都不如研究精子和卵子结合更有价值，因为后者可以制造出一个人类。并且，绝大多数时候造出的人都有两只胳膊和两条腿。“这种精准度令人叹为观止。”

培育“生殖细胞”的进展一直在加快。在日本，科学家们通过用尾部细胞培育的卵子培育出老鼠。中国科学家后来声称，他们已经确定了制造老鼠精子所需的准确的分子信号序列。

到目前为止，促使干细胞发展为具有健全功能的卵子或精子的确切生物化学公式仍然没有被破解。尚未有成功将人体皮肤细胞转化为生殖细胞的成功先例。但许多科学家认为，这只是时间问题，也许只要一两年的时间他们就能找到正确的方式。最近的进展“非常明确，且令人震惊”，George Daley说，他是一名干细胞生物学家，最近刚成为哈佛医学院的院长。

研究人员使用CRISPR（基因编辑技术）来纠正一个导致心脏突然衰竭的胚胎基因。

因为研究对生殖过程的基本单位进行了控制，这项工作吸引了企业家、法律专家、生物伦理学家和体外受精专家的注意。

一些人认为，人工授精技术可能是自1977年人类首次尝试试管受精以来的最大进步。数百万人因为癌症、事故、年龄还是基因因素而无法生育。“你会觉得，如果你还有皮肤，也就是说如果你还活着，只要你这样做之后，就可以拥有精子了，”B.D.说。

但是这项技术可能会带来破坏性的社会后果，女性可能会不顾自己的年龄而选择要孩子。只要有一小块皮肤，吹一口气，它就变成卵子了。

如果在实验室里可以培育出卵子和精子，为什么不培育出几十个来，然后测试它们以选出那些患病风险最小或者是高智商的种子选手呢？作为美国最有影响力的生物伦理学思想家之一，斯坦福大学法学院成员之一的Henry Greely认为这种事情很有可能发生。

去年，在一本名为《性的终结》（The End of Sex）的书中，他预测，到2040年，半数的夫妻将会停止自然繁殖，转而依靠皮肤或血液的合成繁殖去孕育生命。

另一些人说，实验室制造的生殖细胞有可能通过基因工程来消除疾病风险。还有更多可能的机会即将到来。例如，科学家认为，通过男性皮肤细胞制造卵子、通过女性皮肤细胞获取精子是有可能的，尽管后者因为女性缺乏Y染色体而会更加困难。

这个过程，被称为“性逆转”（Sex Reversal），理论上可以允许两个同性的人生育后代。此外，Greely还定义了“唯一父母”这个概念：一个人使用自己的精子和卵子，自己生孩子。“这些怪异的可能性成为了对此领域最新进展报道的主要内容。”

而B.D.最近听到的一期《社会纵览》节目（All Things Considered，NPR电台的一档节目）讨论的则是从乔治克鲁尼那里偷一缕头发，然后建立起一个“好莱坞精子库”的可能性。现任蒙大拿州立大学科研副主席的Reijo Pero认为这种猜测是有误导性，并且有害的。“我不认为体外受精这样的事情是可怕的。”“我看到一群人因为不育而忍受痛苦，”她说。她认为人们如果不是没有别的办法，是不会选择去选择要一个“实验室婴儿”的。她说：“我认为这些言论将会让那些无法生育的人感到悲伤。”

“因为那些具有健全生殖功能的人们，他们就是这么做的，我的想法可能幼稚，但我认为拥有一个健康孩子的方法仍然是两个人聚在一起，并且要一同享受晚餐和红酒。”她说。

为细胞重新编程

在上世纪90年代做博士后研究员时，Reijo Pera帮助确定了导致男性精子完全流失的基因。一个名为DAZ的导致精子流失的基因特别有趣，因为它只存在于灵长类动物中。这意味着除了我们的手指和智力之外，我们在繁殖上也拥有一些独一无二的特性。

科学家们面临的问题是，这些细节中有很多都是隐藏在视线之外的。科学家们被允许在实验室里培育胚胎14天，以对其进行研究。在这之后会有一个关键时期，这一时期中胚胎的一小部分细胞（大约40个）开始了其向“生殖脊”的发展，它们会逐步发育成卵巢或睾丸。在这段旅程中，生殖细胞获得了形成一个新生命的能力，而这一过程的机理仍未被揭开。

对于探索这一过程，Reijo Pero也受到一些私人情感的影响。

在她职业生涯的早期，她被诊断出患有卵巢癌，这是一种罕见的颗粒状细胞瘤。这种疾病使她无法生育。人们会说，“哦没事儿，领养也很容易，还有其他选项。”她说，“我开始担心，在医疗保健方面，不孕不育这个问题会变得不那么受重视。”

她和她的丈夫最终决定收养一个危地马拉的孩子。

2006年，她正在学习西班牙语，并告诉将她评选为美国20位最有影响力女性的《新闻周刊》，她将做妈妈了。但危地马拉后来不再允许外国人收养孩子，那时她已经49岁了。“所以我们决定，我们要创造一个生命。我们俩，还有一只叫Boo的狗，”“这就是我们所做的。”她说。

尽管放弃了做母亲，但她并没有搁置这个科学问题。相反，她抓住了可能是不育症的最终解决方案。

2006年，一位名叫Shinya Yamanaka的日本科学家报告说，他想出了一个公式，可以把包括皮肤和血细胞在内的任何成年细胞都转化成所谓的诱导多能干细胞。

这些简称为iPS的细胞存在着类似分子记忆缺失的症状。就像在新形成的人类胚胎中发现的细胞一样，它们没有固定的身份，但能够变成骨骼、脂肪或身体的任何其他部位的组织。

事实证明，这项技术非常简单易用。有人把它比作一堵生物柏林墙的倒塌。

仅仅六年之后，Yamanaka迅速获得了诺贝尔奖。一边发展对于iPS细胞的研究，他还解决了一场道德争端。他找到了一种可以不把胚胎放入试管中受精，就能探索人类发展早期阶段的方法。更重要的是，iPS细胞来自于特定的人。这意味着产生的细胞将与病人精确匹配。科学家们开始讨论如何制造“个性化”的神经元或心脏细胞来进行移植手术。

Reijo Pero是那些懂得基因同质化干细胞对于繁殖过程重要性的人之一。不然还能怎样通过皮肤细胞得到一个生物学上有血缘关系的孩子呢？然而尽管使用Yamanaka的方法去重新塑造细胞是如此的直白，但让这些细胞按照既定轨迹发育被证明是充满挑战的。科学家们仍然不知道是什么样的化学物质促使了一个细胞发育成一个神经元，而不是脚趾甲的一部分。

引导细胞生长所需的准确的物质构成和其发展的步骤已经成为生物学上最令人头疼的谜题。

今年6月，3900名发展生物学家、生物技术高管和医生聚集在波士顿的大型会议中心，参加第15届国际干细胞研究学会年会。Yamanaka出席了此次会议，他身后跟着日本电视台的工作人员。很多与会的科学家都在致力于创造特定类型的细胞。其中一位哈佛大学的教授说，他花了十多年时间来确定如何将干细胞转化成胰腺细胞，这种细胞会对胰岛素做出反应，他最终在2014年成功做到了这一点。他有两个患有糖尿病的孩子，他希望最终通过细胞移植治愈他们。“我们想要完全掌控细胞的发展，”Meloton在大会上对与会者说。

生命的“配方”

在会议期间，我追踪了两名日本科学家。去年11月报道称他们已经把老鼠尾细胞变成了iPS细胞，然后变成了鸡蛋。这是一个值得注意开拓，人类历史上第一次在动物体外创造了人工卵子。他们用合成的卵子培育出了8只幼鼠。这些老鼠不仅健康，而且还能继续繁殖。这一发现花了五年多的时间才完成，并在自然杂志上发表了一篇17页的研究报告。

Yamanaka把Saitou称为“天才”。

这两名科学家现在的目标让人类的生殖细胞能够以同样的方式繁殖。Saitou告诉我，Yamanaka亲自引导他，告诉他如何生成人类的生殖细胞。“他亲自问我。”他认为我们应该这样做，因为这是非常有趣的科学研究，”他说。“我们真的很想知道为什么这些细胞可以成为一个新的个体。”

这是控制细胞命运的终极方式。

由Yamanaka领导的团队一直在为证明“iPS细胞”的实际用处而努力工作：从日本获得诺贝尔奖的发现中创造出治疗方法已经成为全国性的重要任务。2014年，日本的研究人员对iPS生成的细胞进行了首次测试，用于治疗失明。但Saitou表示人工培育生殖细胞尚未被列入议程。“它不仅仅是在我们的任务列表中优先级较低，而是它跟本部在我们的任务列表上。”“它甚至不能与替代细胞疗法相比。”他说。“我认为很难用体外培养的生殖细胞制造出人类。”但也不是不可能。

这不仅仅是技术上的困难：对于一些道德上问题，他也感到紧张。他收到了很多不孕夫妇的来信。然而，在日本，目前的研究指导方针禁止科学家尝试使用这种细胞来制造胚胎。日本内阁正在考虑是否要放松管控。

技术上的障碍可能会在法律问题解决之前被克服。这是因为现在已经存在着一场为了完善制造人类卵子的实验室方法而进行的竞赛，这让Saitou感到十分不安。Saitou承认他现在和自己以前的导师——剑桥大学的Azim Surani在进行一场“不那么愉快的”竞争，他们都想做第一个在此领域有所突破的研究团队。他以前的学生、现在在九州大学的Hayashi也参加了比赛。如果他们中的任何一个取得了成功，那么其他的研究人员可能就会毫不犹豫地将这项成果应用于体外受精中。

当我问询问较年轻的日本科学家Hayashi还要多久我们才能掌握制造人类生殖细胞时，他的回答是10-20年。“这是最困难的一个问题，因为我正在做实验，而且这些实验做起来并不容易。”他说：“我不想骗你说只要五年。因为五年之后（如果做不到），有人可能会怪我。”

科学家们已经可以诱导iPS细胞形成原始的生殖细胞，就像用B.D.的组织在老鼠体内培育的一样。目前还没有解决的是，如何将这些细胞转化为正常的精子或卵子。在人类中，这一过程直到青春期才完全结束。

通过老鼠， Saitou和Hayashi使用模拟卵巢来诱导iPS细胞，这些卵巢是通过小鼠胚胎的组织培育的。用人类胚胎细胞制作这样的培育箱是不切实际的，因为这些胚胎本身很难获得。相反，他相信，他还需要从iPS细胞中制造出支持性组织。这一额外的挑战可能会延长实验时间。

如果真的能制造人类的卵子或精子，科学家们就会遇到另一个障碍。这是因为要证明这些细胞真实性的唯一的方法就是创造一个人类婴儿。现在，这是日本科学家不愿意或者说还没准备好考虑的一个步骤。

相反，为了这最后一步，Hayashi和Saitou也在猴子身上做实验。根据Hayashi的说法，猴子与人类有很多相似点，它们可以被用来证明这一技术是否“对于灵长类动物是安全的”。

“我们需要证明的是，我们可以培育优质卵子。”“我们需要用新生命来证明这一点。”他说。

胚胎培育

商业利益开始在科学家周围打转。在我与Hayashi的谈话中，我们和一个叫做Healios的日本生物科技公司的首席执行官Hardy Kagimoto进行了对话，该公司正寻求将iPS细胞转化为一种治疗失明的方法。此外，Kagimoto还希望与Hayashi合作研究在实验室制造人类生殖细胞。他说，一个国际性的试管受精医生网络也对此很有兴趣。“目前正在发生一件重要的事情，但社会还没有意识到这一点，”他说。“不要误会我的意思——我们会在达成社会共识的基础上再继续。”

尽管他已经为自己的发明申请了专利，但迄今为止，Hayashi还不愿意加入任何公司。他说，去年11月，日本的风险投资家请他制作人类卵子。我拒绝了。我拒绝了，因为我现在还不能做。这主要是因为这在技术上还很困难，”他说。“但也因为这对社会会做出何种贡献上没有定论。”日本的调查显示，大约30%的人接受了实验室中培育婴儿的想法。但那些尝试过试管受精但失败的夫妇最为支持这一想法。

一些投资者看到了更广泛的可能性。如果卵子可以由人类的iPS细胞制造，那么它的供应将是无限的，可能会导致所谓的“胚胎培育”。Kagimoto指向了一张Hayashi著作中的图片。这张照片是用显微镜拍摄的，图中是一滴水中漂浮的几十个实验室培育的老鼠卵子。

在这种情况下，基因测序可以被用来检查每一个胚胎，让人们可以选择出“最好”的——那些拥有理想基因的，或者那些没有不良基因的，不良基因指例如那些具有精神分裂症风险的基因。这是法律学者Greely预测的情景。他认为，如果父母们能够从中获益，他们就会选择人工繁殖而不是有性繁殖。“如果你有1,000个卵子，那你就可以做出选择了，”他说。

勇敢的新世界

在波士顿干细胞会议上，学生们站在门口听着有关新的生殖技术带来的伦理问题的演讲。Daley 在演讲台上，提到了奥尔德斯·赫胥黎1932年出版的《勇敢新世界》一书，书中描述了一个控制生育、在集中化设施中孵化儿童的社会。戴利说赫胥黎描绘的场景是反乌托邦的，但也是“有先见之明的”。它预示了试管受精技术。

“我们只需要推测，我们还需要多久就能做到完全地宫外培育。”所以问题就变成了：你能画出一条界线吗？

戴利认为，科学进步使“赫胥黎所描述的图景成为现实。除了日本努力研究制造人造生殖细胞，一些科学家还创造了gastruloids——一种自我生成的细胞组织，它们的外观和行为方式都与人类胚胎非常相似。

与此同时，研究人员正从另一个方向对大自然施压。今年2月，费城的医生们将胎儿的羊羔从他们的母亲体内取出，并让它们在一个透明液囊内一直存活到出生，该囊袋被称为人工子宫。这些技术的结合表明，从受孕到出生的整个繁殖过程都可以在实验室完成。戴利说：“人们需要预测的是在我们能完全从母体外创造生命之前还需要多长时间。”

“所以问题就变成了：你能画出界限吗？”

戴利特别关注的是将iPS细胞转化为卵子和精子的研究进展，他将此称之为“一种颠覆性的技术”。其中一个原因是，他认为人工生殖细胞技术很可能与名为CRISPR的基因编辑技术相结合。CRISPR是在四年前开发的，它使得在活细胞内改变DNA变得更加容易。

这将人工生殖细胞技术与“设计婴儿”的争论联系起来，即所谓的“生殖系基因改造”技术。关于这个问题的争论在2015年重新被点燃，此前中国科学家报告称，他们曾在实验室的培养皿中使用CRISPR，试图去除导致血液疾病地中海贫血的基因。该报告最初受到密切关注，部分原因是CRISPR并能保证万无一失：实验表明，胚胎可能被不完美地编辑过，这将给一次办法培养的婴儿带来未知的风险。

虽然一些批评人士认为修改基因池是一条不应该被跨越的伦理界限，但这并不是科学界的观点（参见“制造完美婴儿”）。

美国国家科学院今年发布的一份报告得出结论称，如果是使用这种技术来消除严重的疾病，如亨廷顿氏舞蹈症，那么编辑人类胚胎应该是可以被允许的。

尽管该委员会的确反对使用基因工程来进行纯粹的改进——比如获得蓝色眼睛和更好的智力——但报告却没有解释是否可以用此技术对抗疾病。

科学家们正在研究如何编辑未来孩子的DNA。他们应该在一切都太迟之前就停下来吗？

该报告特别关注人工生成生殖细胞的原因是，在iPS细胞中进行的编辑可能是非常精确的。一旦有了完美的iPS细胞，它们就可以被诱导去创造带有特定基因改良的生殖细胞。

在干细胞中使用CRISPR的想法已经在老鼠身上取得了成功。在中国，一位名叫Jinsong Li的科学家编辑了老鼠干细胞并移除导致白内障的基因。当他制造出了精子和之后用此进行了受精后，产生了被编辑过的生物幼体，这一过程的效率非常高。这样结果让科学家们有理由认为，作为反对转基因技术的主要理由——该技术永远不会变得可靠，也不安全——正在讯速失去根基。

麻省理工学院教授、美国国家科学院报告的两位资深作者之一的Richard Hynes说：“现在不可能再说这是不可行的了。”

巨大的需求

在哈佛干细胞研究所，一位名叫Werner Neuhausser的试管婴儿医生、科学家正在探索基因组测序、干细胞和基因组编辑如何能够共同作用以改变繁殖过程。在波士顿的一个大型生育中心里，他每周花一天时间与病人见面。他每周花四天时间来验证并尝试延续在日本和其他地方收获的科研成果。

作为一名试管婴儿医生，他告诉我，他“绝对”看到了对实验室制造的精子的需求，而卵子的需求更大。“如果这成为可能，这将是一个大事件，”他说。

和Kagimoto一样，Neuhausser相信胚胎将会被测量并量化其属性：“我们将使所有相比于正常人群具有更高心脏病或者精神疾病可能性的胚胎得到修正，面对这样的事实，你会做出何种选择？”

但他认为父母可能不必做出选择。相反，他说，父母可以选择改良自己的生殖细胞。你可以对未来父母的基因组进行排序，然后你可以问：“在你生育之前，你能改良哪些不利因素？”这是我们从未仔细想过的。这将很大程度上取决于风险，而且还有很多我们不知道的事情。”“没人想在短期内把它用到病人身上。”

他在哈佛大学的实验室里已经开始研究生殖细胞的基因编辑工作。该团队正在从携带有导致肌萎缩性脊髓侧索硬化症基因的男性身上获取精子，这是一种破坏性的神经系统疾病，该团队计划使用CRISPR来消除这种突变。

在他的实验室纠正这个错误之后，它将对精细胞进行排序，以观察结果。

但他表示，更精确的方法将是在iPS细胞中进行基因改造。这些细胞在实验室里大量繁殖和繁殖。一旦它们被编辑过，就可以从它们身上创造出卵子或精子。

“你可以获得基因组;你可以随意改变基因组。”“当然，这是有争议的，”他说。“但我们绝对应该研究它是否会奏效。”

对于像B.D.这样的男人来说，这种制造生殖细胞的技术是他们迫切需要的。

他告诉我，一旦可以使用这一技术帮助生育，他将成为“第一个候选人”。