出品|网易科学人栏目组
译者|费宁
编辑|郭浩
在一个寒冷，晴朗的一月份早晨，我沿着威斯敏斯特大桥向南来到圣托马斯医院，这是一个拥有创新传统的杰出机构：在那里，我观摩到了自千年以来进步最大的心脏外科手术，这是一个完全没有外科医生参与的手术。
病人是80岁的一名男性，患有主动脉瓣狭窄。狭窄的瓣膜限制了血液从左心室流入主动脉，结果导致其心脏努力不得不通过狭小的孔径泵取足够的血液，而心室肌肉的收缩强度也不断加大。如果不加以控制和干预，最终会导致患者的心力衰竭。当然解决方案也很简单：通过心脏外科手术去除患病瓣膜并用假体替代。但是，这个患者的年龄和其他医疗条件的限制让开放式心脏外科手术成为了一个难题。值得庆幸的是，在过去几年里类似的手术高风险患者还有一种可供选择的替代方案：经导管主动脉瓣置换手术，简称TAVI。
这是一种非侵入性的手术。手术实施也不在外科手术室，而是在心导管插入术实验室，也就是“导管实验室”。当我到达那里时，需要穿上厚重的铅袍来避免自己受到X光的辐射。患者已经躺在了手术台上。他只被注射了镇静剂和强效止疼剂，因此在整个手术过程中会保持清醒。外科专家们向我展示了要植入患者体内的瓣膜——三个由牛心包膜（牛心脏周围的坚韧组织膜）制成的瓣叶被固定在可折叠的金属支架内。在生理盐水中浸泡之后，医生将其卷入气泡式导管，把类似于口红的尺寸和形状挤压成长而薄的铅笔状物体。
图示：医生正在为病人进行心脏微创手术
心脏病顾问专家伯纳德･普伦德贾斯特（Bernard Prendergast）已经将医用导线穿过患者腹股沟的切口，进入股动脉，然后再进入主动脉，直到医用导线的末端抵达患病的主动脉瓣。然后将导管与其中的置换瓣膜一起穿过导丝上并轻轻按压主动脉。当导管进入血管后，我们可以通过设置在手术台上方的X射线大屏幕来跟踪导管的走向。我们小心翼翼地观察并操作，因为金属支架在抵达心脏之前要经过弯曲的主动脉之旅。
当手术团队检查到一切都准备好了之后有一个暂停。而在屏幕上，瓣膜在高压动脉血的冲击下轻轻地振荡。当普伦德贾斯特认为导管与主动脉瓣精确对准时，他按下一个按钮使气囊膨胀。X射线监视器显示，随着导管的不断扩张，金属支架向外扩大到正常直径，然后被卡入到位，牢固地固定在心室的顶部。有一两秒钟的时间，充气的导管阻塞了主动脉并阻止血液流向脑部，患者变得激动起来。但一旦放气，他就再次平静下来。
普伦德贾斯特和他的同事在监视器上检查设备的放置位置。在常规手术中，在置换的瓣膜缝合之前，会切除掉患病瓣膜；而在TAVI手术中，旧瓣膜保持不变，而新的瓣膜则被放置在其中。这使得正确的放置位置至关重要，因为需要置换的瓣膜紧贴心脏，否则边缘可能会有泄漏。 X射线照片显示，新的瓣膜被牢牢固定着，并与心脏一致地规律移动。一切都按照计划顺利进行，普伦德贾斯特撤除了导管，并宣布了手术成功的好消息。在置换心脏瓣膜仅仅几分钟后，患者就举起手臂，并热情握住了心脏病专家的手。整个手术花了不到一个小时的时间。
许多专家认为，未来均是如此。虽然刚刚面世十几年，但TAVI已经对外科手术产生了巨大的影响：在德国，实施的主动脉瓣置换术每年超过10,000次，但大多数手术是采用导管而不再是手术刀。
在英国，这个数字要低得多，因为导管置换术的费用远远高于外科手术费用，这主要是因为置换瓣膜本身的成本，单个成本可能高达20,000英镑。但是随着制造商在初期研发方面的投入增加，设备成本也在不断下降，可能会有越来越多的患者能够负担得起。这种导管置换术的优势更大，早期的结果表明，它与开胸手术一样有效，且没有手术后遗症：大胸切口，心肺机以及术后的长期恢复。
图示：法国心脏专家艾伦（Alain）提出的完全的可植入人造心脏原型
提出一个新思路
TAVI的基本思想在半个多世纪前就已经被提出。 1965年，伦敦Guy医院心脏病专家海威尔戴维斯（Hywel Davies）正在研究主动脉瓣反流问题，这类疾病使得血液从主动脉倒流回心脏。他正在为那些需要立即手术的患者寻求一种暂时性治疗方法，从而使他们能够恢复数天或数周，直到身体足够强壮到可以进行手术。他突然有了一个可以通过血管植入临时装置的想法，并为此设计了一个简单的人造瓣膜，其似于锥形降落伞。因为这个人造瓣膜是由织物制成的，所以它能够压缩并塞进导管。它可以以“降落伞”的顶部插入心脏最上方，以便任何向后的流动将被其内表面阻止，如同空气流过真正降落伞顶部的下方。当织物中充满血液时，它将会向外扩张，密封血管并停止大部分血液回流。
这是一个真正富有想象力的建议，当时几乎没有导管治疗的概念，更别提进行临床测试的问题。但是，在对狗的测试中，戴维斯发现他的方案往往会引起血块，无法在病人身上使用。
过了二十年之后，才有人提出类似的想法。1988年，丹麦的一名实习心脏病专家亨宁·鲁德·安德森（Henning Rud Andersen）在亚利桑那州的一次会议上参加了关于冠状动脉支架术的讲座。这是他第一次听说过这种技术，当时只有几十个病人采用了这种手术。当他坐在礼堂里时，他忽然有了一个自己都感觉有些可笑的想法：为什么不做一个更大的支架，将瓣膜置于其中，并通过导管将其植入心脏呢？反复思索后，他意识到这并不是一个荒谬的想法。安德森回到丹麦后，从当地的一个屠夫那里买了大量猪心开始试验。在当地医院的地下室里，安德森利用现有的工具开发出第一个实验原型。他从猪心切出主动脉瓣，将其安装在自制的金属格子上，然后通过气囊压缩这个支架。
几个月后，安德森开始尝试用动物测试来装置。1989年5月1日，他将第一只瓣膜采用这种方法植入猪的体内。这头猪存活的很好，起初安德森认为他的同事会因其工作的临床价值而感到兴奋，但没有人认真对待——把一个瓣膜折叠起来，然后把它在体内展开似乎太奇怪了。这个概念花费了安德森数年时间才找到一家愿意发表其研究成果的期刊。
当他的论文在1992年终于发表时，没有一个主流生物技术公司对研发这种设备表现出兴趣。安德森的“疯狂”想法奏效了，但仍然没有人愿意采纳。
最终安徒生卖掉了自己的专利，并把精力转移到其他事物上。但是在世纪之交，通过导管进行瓣膜植入的想法突然得到了业内的极大兴趣。 2000年，伦敦心脏专家Philipp Bonhoeffer用从牛颈静脉取出的瓣膜替代了一个十二岁男孩的肺动脉病变瓣膜，并使用导管将其放置到位。
图示：克里斯蒂安娜·巴纳德在蒙特卡罗与摩纳哥公主进行晚宴
在法国，另一名心脏病专家在主动脉瓣上做同样的研究工作。 Alain Cribier多年来一直在开发新型导管治疗方法，他的公司在1995年收购了安德森的专利。即便一个投资者告诉他，TAVI是“最愚蠢的项目”，但Cribier坚持认为这一方法潜力巨大。
最终，Cribier设法筹集了开发和长期测试这种设备所需的资金，到2000年其已经研发出了一个工作原型。Cribier并没有像安德森那样使用从死心脏上切割下来的整个瓣膜，而是将牛心包膜放置在在一个可折叠的不锈钢支架上。Cribier将这一瓣膜植入羊的体内以测试其耐久性：在两年半的时间内，人造瓣膜打开和关闭的次数超过1亿次，瓣膜仍然工作良好。
Cribier准备对人体进行测试，但是他所需要的第一个病人必须是没有进行常规瓣膜置换手术的条件。因为当时来看这种手术还是安全和高效的，相比之下新方法将会使他们面临不必要的风险。
第一次尝试：患者一周后死亡
2002年初，一名走投无路的57岁男子被介绍给Cribier。其患有严重的主动脉瓣狭窄，心肺功能减弱，每次心脏泵血量不到正常血量的四分之一；此外，他的四肢血管受到动脉粥样硬化的蹂躏，且罹患有慢性胰腺炎和肺癌。几名外科医生均拒绝对他进行手术，而Cribier的治疗方法成为了这位患者的救命稻草。最初Cribier并未采用TAVI，而是尝试使用简单的气囊导管打开其心脏的狭窄瓣膜，但手术宣告失败。在此次治疗后一周后，Cribier在他的笔记中记录到，他的病人心脏功能丧失殆尽，处于濒死边缘。该患者的家庭同意对其实施TAVI治疗术。4月16日，他成为第一个接受经导管主动脉瓣置换手术的人。
在接下来的几天里，患者病情明显缓解：他能够下床活动，心力衰竭的迹象开始有所好转。但不久之后，并发症出现，最严重的是右腿血管得状况持续恶化，而10周后必须截肢。随后又出现了术后感染，患者在实施TAVI四个月后死亡。
在实施TAVI之后，第一例患者没有生存太长时间，当然也没有人希望他能活得更久一点。但这一事件证明了经导管主动脉瓣置换手术的可行性，至少在短期内对病人明显有利。当Cribier向同事们介绍了这个手术的视频时，他们一片静默，但也意识到他们所看到的会完全改变心脏手术的性质。
当外科医生和心脏病专家最终克服了自己对TAVI的怀疑后，他们很快意识到这种非侵入性手术应用的光明未来。他们完全可以通过这种无损手术来修复瓣膜。该技术还处于起步阶段，但很多专家认为，这将最终成为瓣膜置换的默认选择，使常规的心脏外科手术越来越少。
打破最后的禁忌：TAVI首次在未出生孩子身上应用
虽然TAVI令人印象深刻，但导管功能还有一个更惊人的用例。有几个专科中心的小儿心脏病专家最近开始使用它来打破心脏手术的最后一个禁忌——在未出生的孩子身上应用。心脏畸形是最常见的出生缺陷疾病，在所有出生的婴儿中，多达5%会出现某种程度上的心脏异常，所幸其中大多数将不会造成严重的持续性问题。在母亲的子宫中，胎儿的心脏特别容易发生畸变，各种意想不到的因素都会使其结构扭曲或转置。几十年来，专家们设法找到最有效解决先天性心脏病的方法；但是即使是对于最好的外科医生来说，解决左心房发育不良综合征（HLHS）仍然是一个重大的挑战。对于左心房发育不良综合征（HLHS）的患者来说，其整个左侧心脏未能正确发育。心室和主动脉远小于常规，二尖瓣不存在或先天性发育不足。直到20世纪80年代初，这对于新生儿来说依旧是一个致命的缺陷。到现在，一系列复杂的治疗使得许多人得以成年。
因为他们的左心室不能将含氧血液泵入体内，所以患有HLHS的婴儿只有在肺循环和体循环之间打通的情况下才能够存活下来，也就是允许右心室将血液泵入肺部和全身的其余部分。 同时研究发现，一些罹患HLHS的儿童也存在心房间隔缺损（ASD），也就是心脏中的组织中存在一个洞，这种状况反而通过因为心室含氧血液量的增加，而提高了生存机会。当外科医生意识到这种缺陷能够让罹患HLHS的婴儿获得更多生存机会时，他们开始在具有完整隔膜的心脏中中人工制造出一个洞，这通常会在出生后几个小时内完成。但时间依旧太晚：当婴儿还在子宫内时，血压的持续升高会造成肺部微小血管的永久性损伤。
虽然也存在一定的风险，但逻辑上看解决这一问题的关键在于提早干预。2000年，波士顿儿童医院的一个研究小组在怀孕的最后三个月内通过新的方式进行了ASD手术，从而在胎儿的心脏上打一个洞：也就是说， 他们故意制造出一个心脏缺陷，以应对另一个心脏缺陷。针穿过子宫壁并进入胎儿心脏，并且用充气导管在左心房和右心房之间制造出一个孔洞。这相应减少了肺循环的压力，从而减轻了对肺的损伤。但是问题在于胎儿正在生长发育的组织具有很强大的修复功能，人造孔洞可能会在数周内愈合。心脏病学家需要找到一种保持孔洞开放直到出生的有效方式，当这一孔洞需要持续至婴儿成长到外科医生能够对心脏进行更全面的修复。
2005年9月，在美国弗吉尼亚州，安吉拉和杰夫·范德尔肯（Lady VanDerwerken）夫妇前往当地医院进行常规的产前扫描。他们被告知其未出生的孩子患有HLHS，诊断结果很糟。超声波图像显示其心脏有着完整的隔膜，也就是说胎儿的肺部会受到不可逆的损伤。他们被告知，他们可以终止妊娠或者在其女儿出生后数小时内立即进行手术，但存活的几率也只有20％。
范德尔肯夫妇遭受到了很大打击。回到家中后，心有不甘的安吉拉在线研究了自己孩子的病情。虽然很少有医院为HLHS提供治疗，但她发现波士顿胎儿心脏干预计划，那里的医生团队在孕期使用了充气导管进行干预治疗。
他们预约了波士顿儿童医院胎儿心脏病主任Wayne Tworetzky，他进行了一次全面检查，并确认他们未出生的孩子是可以治疗的。 这个头发灰白的南非人告诉范德尔肯夫妇，他的团队最近开发了一个新技术，但是还从来没有对病人进行临床测试。这种方法意味着不只是在心脏隔膜中打孔，而且还要插入一个装置以防止它愈合。 范德尔肯夫妇没有任何选择：替代品给了他们的女儿一个微不足道的生命机会。
该手术于2005年11月7日在波士顿的布里格姆妇女医院进行，当时安吉拉怀孕30周。十六位各类专长的医生挤在狭小的手术室中，其中包括心脏科医师，外科医生和四名麻醉师 ——两名照顾母亲，两名照顾未出生的孩子。母亲和孩子均需要在长达几个小时的微妙手术中完全固定，所以两者都被给予了全身麻醉。整个小组通过超声波扫描仪的屏幕进行手术，因为要用细针穿过子宫壁，然后是胎儿的胸部，最后进入她的心脏——那只有葡萄般的大小。
手术团队将引导线置于心室中，然后插入一个小充气导管并用于在心房隔膜中形成一个开口。这些在此前的手术中已经做过，但这次手术心脏病专家增加了一个程序。充气导管被撤回，然后再次返回心脏，此时在导管上装载了2.5毫米支架，其被设置在左心房和右心房之间的开口处。当气囊膨胀以扩张支架时，全场非常安静。随后，当团队在屏幕上看到血液通过孔径自由流动时，整个房间爆发出阵阵欢呼声。
格雷斯·范德尔肯（Grace VanDerwerken）通过正常分娩，出生于1月初，久之后外科医生就对其进行了外科手术。两周后，她回家了，而健康的粉红色皮肤证明干预措施已经成功。
但不幸的是，格蕾丝在36天时突然死亡。其死因不是出生前手术造成的，而是罕见的心律失常，其在HLHS并发症中仅仅占到5％左右。当她看似克服了生命的难关时，命运却给她开了一个残酷的玩笑。她的死是一个悲惨的损失，但其父母的勇气为胎儿手术开创了新的时代。
想法很美好，但高昂的价格成了普及的门槛
关于心脏疾病的当代研究中，最根本的问题在于：外科医生对缺陷心脏能做些什么？在Christiaan Barnard进行了第一次人体心脏移植手术半个世纪之后，一旦药物干预不再有效，移植心脏仍然是心力衰竭患者的最佳选择，而长达15年的平均寿命也为患者带来了新生。但是，这绝对不会是许多人所预料的灵丹妙药，因为没有足够的心脏捐赠者来保证。
外科医生能够使用的人体移植器官太少，转而不得不横向思考。因此，新一代人造心脏正在研发之中。目前几家公司正在使用微型旋转电机来研制人造心脏。相比于气动泵来说，这种新一代人造心脏不仅体积更小更有效率，而且也更加耐用，因为泵送血液的转子被磁力悬浮，不会受到由摩擦引起的磨损。成功的动物试验带给了我们光明的未来，但是迄今为止还尚未植入患者体内。
但是，另一种类型的“人造心脏”最近已经在人体中进行了临床测试。 Alain Carpentier是一名杰出的法国外科医生，在90岁的高龄仍然活跃在业内。其与法国航空公司空中客车公司的工程师合作设计了一种脉动式液压动力装置，其特点是使用了生物材料。与早期的人造心脏不同，它的设计模仿了自然器官的形状;内表面衬有牛心包膜，比以前使用的聚合物更适宜人体红细胞生存。 Carpentier研发人工心脏于2013年12月首次植入患者体内。前四名植入人造心脏的患者已经死亡，其中两个死于部件故障。但结果依旧令人鼓舞，并且目前其正在进行更大规模的临床试验。
当然，人造心脏高昂造价依旧让很多外科医生在普及使用上望而却步。这些高精度设备每个成本高达10万英镑，世界上没有哪一家公共或私人资助的医疗保健服务可以将其按需提供给所有人。处理人造心脏之外，心脏病领域还有一个更引人注目的概念：未来我们能够在实验室中为心脏甚至整个器官制造备件。
技术的新突破
在20世纪80年代，外科医生开始为烧伤患者制造人造皮肤。他们用专门的细胞制成胶原蛋白或聚合物片，希望它们可以自我分裂繁殖并形成皮肤状保护层。但是研究人员的野心不止于此，新的学科领域，也就是组织工程就此诞生了。
组织工程师优先考虑的是开发人造血管，这将在手术专业领域得到普遍应用。 1999年，日本东京的外科医生进行了一项著名手术，他们帮助了一名四岁的女孩，用从其身体其他地方采集的细胞生长出新动脉。这名女孩出生时患有罕见的先天性缺损，肺动脉生长存在着巨大缺陷，血管将血液全部送到了右肺。外科医生从其腿部切下一小段静脉，在实验室环境下取出了内壁细胞，然后将它们放在生物反应器中，给予各类营养，模拟出体内的生长条件。
八周后，内壁细胞的数量增加到1200万，完全覆盖了用作形成血管支架的聚合物管内部。外科医生让组织继续生长10天，然后为女孩移植了该组织。两个月后，该组织周围的聚合物支架完全溶解，只留下能够与患者一起生长的新组织。
在新千年之初，当研究人员获得了干细胞技术这一强大工具时，开辟了一个新的可能性。干细胞并不是某种功能的细胞，而是能够发育成不同组织的细胞。一种类型的干细胞存在于生长发育的胚胎中，另一种在成体的部分骨髓（在那里它们产生血液和免疫系统的细胞）和皮肤中。 1998年，威斯康星大学生物学家詹姆斯･汤姆森（James Thomson）成功地将干细胞从人类胚胎中分离出来，并能够在实验室环境下培养。
九年后，日本京都大学研究员Shinya Yamaman表示可以对皮肤细胞进行“重新编程”，并将其转化为干细胞，这可以说是更重大的技术突破。其影响非常之大。在理论上，现在可以从患者身体上提取成熟细胞，并将其重新编程为干细胞，然后选择将它们发育成哪种类型的组织。
剑桥大学心脏病学家Sanjay Sinha正试图在实验室中种植人造心肌（心脏肌肉组织）的“补丁”，以便随后植入心脏。他的技术从未分化的干细胞开始，然后刺激其发育成几种类型的特定细胞。然后Sinha将这些细胞移植到由胶原蛋白制成的支架上。几种不同细胞类型的存在意味着当它们有时间增殖时，新的组织将能够通过血液供应的养分不断发育。
当然，这种技术的临床试验还需要数年的时间，但是Sinha希望有一天可以通过在心脏病发作的部分区域嵌入一块补片来修复受损的心脏。
通过使用先进的组织工程技术，研究人员已经成功地利用患者自己的组织制造出可置换的瓣膜。这可以通过从身体其他部位（通常是血管）中提取细胞并将其种植在生物反应器中，然后将其移植到以瓣膜形状设计的可生物降解聚合物支架上来完成发育。一旦细胞生长到位，它们在植入之后支架就会降解消失，从而只留下新的组织。这种方法的一个主要缺点是每个瓣膜必须为特定的患者定制，这个过程通常需要几周时间。在过去的几年中，德国柏林的一个研究小组通过组织工程改造了这一过程。其将瓣膜的细胞材质剥离，只留下了细胞外基质，也就是只是将细胞保持在合适位置的架构。
因此，这种研究的最终结果不是一个瓣膜，而是一个新组织的架构。以这种方式制造的瓣膜可以通过导管植入任何人体内；此外，与传统的人造瓣膜不同，如果被植入者是孩子，则新的瓣膜会与其一起生长。
如果可以将心脏瓣膜组织工程化，那么为什么不可以是整个心脏？对于许多研究人员来说，这已经成为终极梦想，而且这个想法并不是第一次出现。
2008年，由明尼苏达大学科学家Doris Taylor领导的团队宣布开发出世界上第一个生物人造心脏。他们从大鼠身上切除了心脏，从中除去了所有的细胞组织，只留下细胞外基质和连接纤维的心形骨架，其被用作移植心脏或血管细胞的支架。然后研究人员将器官在生物反应器中培养以促进细胞增殖，血液在通过冠状动脉不断灌注。四天后，研究人员看到新的组织收缩，一周后，心脏甚至开始能够泵血，尽管其只有正常体积的2％。
这是一个辉煌的成就，但是要产生人体心脏大小的器官异常困难。海德堡的外科医生也采用了相似的技术来打造人体心脏大小的支架。原始的心脏来自于猪，在剥离细胞质后，其被人血管细胞和从新生大鼠提取的心脏细胞填充。 10天后，整个器官壁已经形成了新的心肌，甚至出现电活动的迹象。作为一个概念的验证，该实验是成功的，虽然经过三周的发育，器官既不能收缩也不能抽血。
在生物反应器中定制组织和器官是一项艰巨的事情，但3D打印技术的发展为人工心脏和器官带来了更多可能性。3D打印机通过将三维物体分解成一系列薄的二维“切片”，层层薄片被组合起来形成完整物体。该技术已经利用金属或塑料制造复杂的工程组件，但它现在被用于在实验室中生成组织。为了制作主动脉瓣，康奈尔大学的研究人员采用高分辨率CT扫描仪分析猪的瓣膜，从而构建出关于瓣膜组织排列的精确地图，可以用作制作瓣膜的模板。研究人员使用扫描的数据导入3D打印机，打印机使用模仿天然组织的吸水聚合物逐层构建出一个复制的瓣膜支架。然后研究人员在该支架上移植细胞并以正常方式发育出组织。
图示：外科医生在心脏手术中使用导管
技术再进一步，匹兹堡卡内基梅隆大学的材料科学家亚当·芬伯格（Adam Feinberg）最近成功地制作了第一个解剖精确的3D打印心脏。这种模型由水凝胶制成，不含组织，但对原有的器官确实是真实再现。芬伯格还使用如纤维蛋白和胶原蛋白等天然蛋白质来制作3D打印心脏。对于这一领域的许多研究人员来说，将心脏完全组织工程化是终极梦想。
未来还存在无数的想象。在几十年内，我们将可能在无菌农场中饲养转基因猪，并提取他们的心脏植入患者体内。或者，新器官将在工厂内进行3D打印制作，然后通过无人机上发送到任何需要的地方。或者，意想不到的能源技术突破将开发出可植入，永久的机械心脏。
无论未来如何，值得我们深思的是人类在短短的百年中实现了如此多的梦想。1902年，路德维希·雷恩（Ludwig Rehn）成为第一个进行心脏手术的人；六年后，哈里·谢尔曼（Harry Sherman）表示：“通往心脏的路只有短短地两三厘米，但是实现第一例心脏手术我们花费了接近2400年”。克服数百年的文化和医疗偏见需要绝大的勇气和远见。而这种勇气和远见，时至今日我们仍然难以企及。即使在第一例心脏手术问世之后，外科医生开始取得实际的临床进展还花费了五十年之久。然后，在随后令人眼花缭乱的30年中，他们学会了如何打开心脏，修复它甚至更换它。在大多数领域，这样根本性的发现只会发生一次 。即便心脏外科医生不可能像1967年克里斯蒂安·巴纳德（Christiaan Barnard）和他的同事用第一例心脏移植手术重新吸引世界，但是心脏手术的发展易燃有着没有人看到的突破。外科医生的天赋和想象力永存于世，以病人福祉为中心的愿景不变，那么他们有绝大的机会为我们带来更多惊喜。
本文来源：网易科学人
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