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一个基因变异打乱心脏病新药研发节奏

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据世界卫生组织称,因心脏病和中风而死亡的人数要远远高于其他原因导致的死亡人数,这两种疾病每年会夺去1,400万条生命。而它们基本上都围绕着一个“管道”问题:胆固醇颗粒在血管内部堆积,不断刺激血管,直到其中某一处形成阻止血液流向心脏或大脑的恶性凝块。但目前还不清楚有害的蛋白质、脂肪和胆固醇的何种结合方式导致了这些致命的疾病爆发。

现在科学家们已经找到了一条线索:身体中存在一种用以合成甘油三酯的脂肪颗粒的基因,若患者体内的这种基因产生变异,则其心脏病发作和中风的风险会减少40%。这一结果是由两个独立的研究团队分别发现的,并于近日发表在《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)上。这一发现很可能会颠覆许多科学家对心脏病和中风诱因的看法,甘油三酯一下从一个被忽略的配角变成了主要元凶。

低密度脂蛋白(LDL)胆固醇作为饮食调整及热门的斯他汀类(statin)药物的打击目标,仍然是人们的头号公敌。但甘油三酯可能是下一个最重要目标。所谓的“有益胆固醇”——高密度脂蛋白(HDL)胆固醇被认为可以保护人类免受心脏病和中风的折磨,一直以来都是各大制药公司的重要关注点,它的重要性可能更低——甚至可能只是一个袖手旁观者。

加州大学旧金山分校医学院副教授伊森·韦斯(Ethan J. Weiss)说:“医学院教我们忽视甘油三酯,把注意力放在HDL上。其实这很可能是本末倒置。我们应该关注甘油三酯而忽略HDL。”

一款新的心脏病药物可能会带来数十亿美元的收益,而对于那些正在测试心脏病新药的各大公司而言,这个研究结果改变了一切。针对这个甘油三酯基因的一款药物已经处于研发过程中,位于加州卡尔斯巴德(Carlsbad)的艾西斯制药公司(Isis Pharmaceuticals)研制的这款药物很可能会突然变成市场热销产品。阿玛琳制药公司(Amarin Pharmaceuticals)和阿斯利康(AstraZeneca)在鱼油丸方面进行的重大研究的成功几率由此提升。而默克(Merck)和礼来(Eli Lilly)正在测试的昂贵心脏病药丸的前景可能也已有所改变。

克利夫兰医疗中心(Cleveland Clinic)心脏病科主任史蒂文·尼森(Steven Nissen)正在为礼来和阿斯利康负责临床试验,他说:“这是个大发现。还没有人能完全肯定甘油三酯在心脏疾病中所扮演的角色。虽然此类研究并未证明降低甘油三酯水平的心脏病药物会见效,但它们还是奠定了一个基础。”

寻找基因变异

2009年,麻省总医院(Mass General Hospital)心脏病预防科主任、哈佛-麻省理工学院布罗德研究所(Broad Institute,一家以DNA为研究基础的领先研究中心)准成员谢卡尔·卡蒂雷桑(Sekar Kathiresan)从美国国家心肺血液研究所(National Heart Lung and Blood Institute)那里得到了一笔经费。这笔经费是刺激计划的一部分,旨在增加科学资金,试图让美国经济从衰退中恢复过来。

这个实验内容是,利用圣地亚哥基因测序仪器公司Illumina制造的高科技机器设备,对数千人的基因进行解读,看是否可以从中了解发生心脏病的原因。在这个研究项目中,卡蒂雷桑的团队查看了3,734人体内的甘油三酯及他们所有基因(称为外显子组)序列。然后,他们寻找出现在甘油三酯水平高的人身上的基因变异——说白了就是DNA中基因编码的异常“拼写”形式。

一个基因反复出现了:载脂蛋白C3基因(APOC3)——一种与非常小的胆固醇和脂肪颗粒相结合且与高水平的甘油三酯相关联的蛋白质。他们在33人中发现了七种不同的APOC3基因变异,所有这些变异都使APOC3基因停止复制。因此,与没有这种基因突变的人相比,他们的甘油三酯水平平均降低了40%。(这种变异破坏了该基因的其中一个拷贝,但另一条链上的第二个拷贝起到了部分弥补作用。)

然后研究人员在110,970个人的序列中当中查看APOC3基因变异,他们发现那些携有一份被破坏的APOC3基因拷贝的人,遭受心脏病发作和中风的风险降低了40%。在丹麦的第二组研究团队把APOC3看作为研究甘油三酯的一种方式,他们发现,携有一个有缺陷的APOC3基因拷贝导致甘油三酯水平降低了44%,而心脏病发作和中风的风险降低了41%。

正因为这是由于基因差异引起,研究人员可以相当确信,这种风险降低是由于甘油三酯本身,而不是因为当人们注意饮食或增强锻炼导致了甘油三酯水平较低。负责丹麦研究项目的哥本哈根大学教授安妮·泰贝格-汉森(Anne Tybaerg-Hansen)说:“这像是大自然的随机试验。”

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