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我们都知道，抗生素类药物是战胜细菌感染疾病的良方。自从青霉素开创了抗生素药物的市场后，大量针对不同致病细菌的抗生素类药物问世。但是，由于细菌通常会发生变异，对抗生素类药物产生耐药性，当病人再次感染这种细菌后，抗生素会失去药效，医药界必须寻找新的抗生素，所以人类与细菌的战斗是一场持久战，即便未来像癌症、白血病等疾病有了特效药，人类对细菌感染疾病的战斗还会继续。
然而，我们在这场持久战中似乎越来越不利，35年来，只有一类新型抗菌药物问世，那就是辉瑞公司的Zyyox药物。现在的医学界比任何时候更需要新型抗生素，由于不少病菌对现有抗菌素都有了耐药性，在美国每年有成千上万的人死于肺结核和葡萄球菌感染，当病人感染了导致肺炎、脑膜炎和中耳炎的链球菌后，大约1／3对青霉素产生了耐药性，而一种新抗生素的出现，往往能使人类免于一场世界性的灾难。
大型制药公司纷纷退出抗生素市场
由于新型抗生素类药物的年销售额不高，比如现在普遍看好的药物Cidecin，是用来治疗奥里斯葡萄球菌感染的心内膜炎的，有专家表示，一种药物只要能治疗心内膜炎，它就能治疗任何其它的细菌类感染。但即使如此具有光环的Cidecin，其年销售额最多只有6亿美元，这与大型制药公司一种新药年销售额10亿美元以上的目标不符，而抗癌药物往往能达到这些大公司的销售额目标，所以这些公司纷纷转向癌症类药物市场。其实Cidecin是美国立体制药公司（CubistPharmaceuticals）从礼来公司购买的，礼来公司还将其药效持久的抗生素注射剂oritavancin卖给了生物技术公司Intermune。大制药公司不愿继续涉足抗生素类药物的另一原因是药物上市的审批障碍。现在惟一坚持研发新型抗生素的大制药公司安万特（Aventis），其新型抗生素类药物Ketek（泰利霉素，FDA正在审批中）的上市审批已经被美国食品和药物管理局（FDA）耽搁两年了；辉瑞和百时美的新型抗生素也连续遭遇审批失败。礼来公司和罗氏制药甚至将公司研发的新型抗生素纷纷卖出。FDA在抗生素类药物审批过程中表现谨慎，是因为抗生素类药物通常具有副作用，包括引起心律失调和肝脏毒性，为了有效杀死细菌，抗生素的用量比一般药物要高出1000多倍。所以抗生素类药物的临床试验往往需要24000人的参与，这个安全性试验无疑规模太大，而且即使如此，病人的心脏和肝脏的安全性还是不能完全保证。
今年2月，FDA规定，所有的抗生素类药物必须在说明书上写明“过量服用会有危险”的警告语，FDA在解释这种规定的理由时表示，如果致病细菌对现在的抗生素产生耐药性，人类就会出现青霉素发现前那样细菌感染后的大量死亡。
由于以上的种种现状，大型制药公司不愿在抗生素方面加大投入，但是，由于许多细菌已经对目前常用的抗生素产生了耐药性，为了不使情况更糟，必须有新型抗生素产品来替代，许多规模较小的生物技术公司进入这一领域，填补了这项空白。
Vicuron：抗生素“小王国”
目前已经进入后期临床和接受FDA审批的几种抗生素中，除了两种是由实力雄厚的礼来公司发明外，其余均由一家小型公司Vicuron制药公司开发，抗生素研究的许多引人关注的领域，似乎都有这家小公司的足迹。
Vicuron是由美国的生物技术公司Versicor和意大利的BiosearchItalia公司去年合并而成。Versicor已经拥有许多处于初期阶段的抗生素研究项目，还有一种治疗那些免疫功能受损的病人内脏感染的抗菌药anidulafungin正在接受FDA的评估。Anidulafungin将对几种已经销售的抗菌药物展开有力竞争，并有望明年上市后，为公司带来1600万美元的年销售额，该药的最高销售额有望突破1.84亿美元。
BiosearchItalia是几大抗生素研究中心之一，它已经购买了一种抗生素dalbavancin。据病理学专家表示，这种药与礼来公司畅销若干年的药物万古霉素有些类似，都是在其它抗生素失效后，医生们最后用来救命的选择。但是对于某些万古霉素无力回天的感染病例，dalbavancin却能起作用。而且dalbavancin在体内的持续时间更长，这虽然会带来严重的副作用，但是注射时间却可以间隔更长，病人只需要每周注射一次，从而可以大大减轻病人的痛苦。
Vicuron还有一种抗生素ramoplanin是从基因组疗法公司（GenomeTherapeutics）购买的，这种抗生素是治疗肠道细菌潜在感染的，但这只是一个小项目，其年销售额不会太高。
令人感动的是，由于细菌耐药性在快速蔓延，Vicuron积极开发那些能产生急需的新型抗生素的新技术，它正在同诺华制药一起从事两个多肽降解酶抑制剂的研究项目，这些抑制剂可以利用全新的靶标，研制一系列全新的细菌杀手。这类研究的惟一竞争对手来自小公司GeneSoft的Zyyox新生代，目前还处于初期临床阶段。
多数公司正在致力于新型抗生素的前沿研究，只有少数公司在推动老版抗生素的上市，而Vicuron两者兼顾。它还在与许多小生物技术公司一起从大型制药公司购买研究项目，这可能是一种双赢的合作。
新一代抗生素药物的研发
1977年，科学家首次正式发表文章证明，肺炎链球菌对几类抗生素具有耐药性。26年来，肺炎链球菌几乎对所有的药物都产生了抗药性，目前治疗这类病菌的首选药物是葛兰素史克开发的抗生素阿莫西林，但是随着细菌对其也逐渐产生耐药性，其标准剂量已增加了4倍。
为辉瑞公司带来年销售额15亿美元的抗生素希素美（Zithromax），是抗肺炎链球菌的毒性小、使用更方便的药物，但是研究表明，已经有31％的肺炎链球菌对希素美具有耐药性。令人高兴的是，顶点制药公司（VertexPharmaceuticals）正在实验室开发新一代抗菌药，也就是说，再过10年左右，新型抗生素将会上市。
保尔•克瑞夫逊是顶点公司的研究负责人，他正在领导公司的化学家们从事新型抗生素的筛选，他说，公司4年前决定从事抗生素药物研究的理由是，耐药性细菌越来越多，而且这个领域的竞争不激烈。仅用了不到一年的时间，他就找到了很有前景的研究方向：由于旋转酶是细菌DNA复制所必须的酶，他决定寻找那些能够破坏旋转酶的分子。
目前最畅销的一类抗生素氟喹酮类药物如强生公司的左氟沙星和拜耳公司的西普罗，就是通过破坏细菌的DNA旋转酶作用的。DNA旋转酶可以比作手电筒，一方面为细菌的DNA复制提供帮助，另一方面又要消耗细胞内的能量。左氟沙星、西普罗和其它类似物的作用机理是破坏电灯泡，而克瑞夫逊却是另一种思路：何不“拿出电池”，切断能源供应？
所以他们公司寻找的抗生素分子作用机理是切断旋转酶的能量供应。
克瑞夫逊还非常幸运地发现，另一种与旋转酶类似的分子和旋转酶可以被同一种物质抑制，这使得其公司的候选药物对细菌具有更大的杀伤力，而且这个意外发现还表明，候选药物能同时有效破坏两种不同的分子，从而使细菌耐药的可能性大大减少。
安万特公司开发的新药Ketek（FDA正在对其进行审批），能够通过破坏一种酶的两个位点来减少耐药性。Ketek是对当前使用广泛的大环内酯物类抗生素的修饰，辉瑞公司的希素美和雅培实验室的克拉霉素都是大环内酯物类药物，大约有1／3的肺炎细菌已经对所有的大环内酯物产生耐药性，据专家表示，细菌逃避大环内酯物的方式有两种：一种是通过单一性基因变异，使大环内酯物连接的蛋白质发生改变；另一种是细菌将药物吸收，但在药物发生作用前又将其通过分子泵排出。而Ketek能够与细菌内的另一处位点作用，这样细菌发生单一性变异时不再产生耐药性，同时对细菌来说，Ketek分子太大，不能穿过细菌的分子泵孔。
但是Ketek虽然是一种很有意义的修饰，但它并不是一种革命性的一流治疗药物，它不是一种新的化合物，而只是对已有的大环内酯物进行了一些化学修饰。正如克瑞夫逊所说，“Ketek扩展相同位点的接触区域，而我们的药物分子作用于完全不同的另一种酶。”
克瑞夫逊的研究成果能同时破坏细菌复制所需的两种完全不同的分子，这好比一次服用两种药物。实验室研究表明，细菌很难找到对抗药物的方式，现在克瑞夫逊已经开始对这些候选药物进行动物和临床试验。
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